免疫疗法治疗癌症曙光初现个性定制抗癌疫苗让肿瘤玩完？

◎本刊主笔 季天也

免疫疗法治疗癌症曙光初现个性定制抗癌疫苗让肿瘤玩完？

◎本刊主笔 季天也

前不久，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所和德国缅因兹大学的两支科研团队，在英国《自然》杂志上发表了其重要研究成果：针对肿瘤突变定制的个性化疫苗，在恶性黑色素瘤患者治疗中获得巨大成功，超过半数志愿患者的肿瘤消失。这是抗癌疫苗首次在临床试验中取得成功。这个成果是否意味着人们迎来了攻克癌症的曙光？打疫苗等免疫疗法在如今的抗癌战役中，占据什么样的地位呢？

打疫苗后肿瘤消失了

所谓“抗癌疫苗”，是指癌症发生后，用该疫苗激活人的免疫系统来攻击癌细胞，控制癌细胞的生长，或者杀死癌细胞，防止复发。但是由于人类基因的多样性，每个癌症患者的基因突变情况都可能有差异，研究个体化抗癌疫苗就成为攻克癌症的突破点之一。

美国波士顿达纳·法伯癌症研究所，对招募来的10位高危黑色素瘤术后患者进行了全基因组测序，比较每位患者的癌细胞和正常细胞，确定各自的基因突变情况。然后，他们用生物技术为每位患者制作了多达20种肿瘤新抗原的个体化癌症疫苗，最终有6位患者接受了完整的治疗。其中4例患者的肿瘤完全消失，且32个月无复发；另有两例已发生肺转移的患者出现了复发情况，但经4个疗程的药物辅助治疗后，肿瘤也完全消失了。

而德国美因茨约翰尼斯·古腾堡大学医学中心，则招募了13位晚期黑色素瘤患者，进行全基因组测序后，有针对性地制作以RNA为基础的个体化抗癌疫苗。试验结果显示，所有患者均耐受良好，未发生严重的不良反应，疫苗增强了所有患者对抗体内特定肿瘤抗原的免疫力。其中8位患者在23个月内无复发状况，另外5位患者接种疫苗时肿瘤已经扩散，但其中一位26个月无复发，还有一位在辅助治疗后肿瘤完全消失。

这两组团队的研究成果，可以说是抗癌疫苗首次在临床试验中取得成功！

疫苗是经过减低毒性或灭活处理的病原微生物（如细菌、病毒等）。它注射进人体后，一般既不会致病，又能刺激免疫系统作出反应，分泌出专门针对这种病原体的抗体，并把这种病原体的特征留档保存（即记忆）一段时间。这项研究的思路就是找出并且在体外扩增这种异常蛋白（抗原），然后用它来刺激机体免疫功能针对肿瘤发挥作用。

为了创建个体化疫苗，研究人员对每位患者的肿瘤细胞和健康细胞的DNA都要进行测序，以鉴定出肿瘤特异性突变，并确定相关的异常蛋白。然后，他们使用一种算法来分析和预测哪些异常蛋白可以更好地与一种叫MHC（组织相容性复合体）的物质结合。因为MHC在免疫应答过程中参与抗原的识别和信息传达，如果发现入侵抗原，就要上报给免疫系统知道。如果T淋巴细胞能识别出与MHC结合的抗原，它们就会攻击含有这种抗原的任何细胞，从而达到杀伤肿瘤的目的。这种疫苗由于是给已经得了癌症的人使用，因此属于治疗性疫苗。

除此之外，宫颈癌和肝癌还有各自的预防性疫苗。不过它们针对的并非是肿瘤细胞，而是分别引发这两种癌症的人乳头瘤病毒（HPV）与乙肝病毒（HBV）。疫苗预防了病毒，也就预防了相应的癌症。

比化疗放疗历史更悠久

用抗癌疫苗治疗肿瘤，是癌症免疫疗法的一种，也可称为“生物疗法”“细胞疗法”等，本质上就是激发自身免疫系统来清除体内肿瘤细胞的手段。其实，癌症免疫疗法是个起源比化疗和放疗还要早的癌症治疗方向。19世纪90年代，美国医生威廉姆·科莱发现，某些癌症患者虽然在手术之后出现意外的病菌感染，但治疗效果看起来似乎要好于未受感染的其他患者。他认为这是病菌感染激发了患者的免疫系统，从而增强了对肿瘤的杀伤力。

美国医生威廉姆·科莱（中）发现，意外的病菌感染会激发患者的免疫系统，从而增强对肿瘤的杀伤力。

当下，已可用机器生产个性化定制癌症疫苗。

于是，科莱先把有致病活性的病菌注入患者体内，结果造成致命的感染，后来就改用消灭了活性的病菌。他发表大量的病例报告称，很多患者的肿瘤都“奇迹般”消失了。但由于他的疗法可重复性很差，有效病例都是科莱自己的病人，缺乏大样本和随机对照实验，这种疗法一直没有得到业界的认同。后来，手术、化疗和放疗的不断进步，免疫疗法就渐渐被无视了，直到上世纪80年代，人们对免疫系统的认知进一步深入才得以复出。

研究个体化抗癌疫苗成为攻克癌症的突破点之一

肿瘤细胞是“叛变”的细胞

人体免疫系统工作流程是这样的：先是病原体的外部特征（抗原）被免疫系统“传感器”识别，把入侵者的信息情报反馈给骨髓，提醒其中的干细胞加强免疫细胞的生产。之后，释放出的免疫细胞根据“传感器”捕捉到的特征，找到并攻击病原体。

肿瘤基因组含大量的基因突变，恶性程度越高，突变越多。大量的基因突变必然会导致肿瘤细胞表面出现突变的蛋白质。它们对于人体免疫系统来说，就是抗原，理应像外来病原微生物入侵一样遭到阻击。然而，由于肿瘤细胞都是“叛变”的人体正常细胞，和正常细胞很相似，不像大多数外来病原体直接贴着“敌人”的标签，让免疫系统的传感器不容易识别出来；有些肿瘤细胞比较狡猾，善于伪装，比如利用机体内专门用于防误伤的免疫抑制机制，让明明已经识别到它们的免疫细胞误以为是“自己人”而不作为；不同肿瘤细胞被免疫系统识别的难易程度不同，绝大部分“叛徒”都处在免疫系统的监控之下，很快就被认出真面目而消灭了，而少数善于伪装的精明之流则幸存下来并不断壮大，造成“免疫选择”的错误。

另外3种免疫疗法各有利弊

除了抗癌疫苗，癌症的免疫疗法还包括过继细胞疗法、免疫检查点阻断和非特异性免疫激活3种。下面就来一一了解各自的利弊。

过继细胞疗法的方式是抽取患者的血液或者肿瘤细胞，在体外激活和扩增对肿瘤细胞有杀伤力的免疫细胞“军队”，最后将其输回患者体内，相当于让负责扑杀病原体的T淋巴细胞“军队”经过战前集训后再参战。这类疗法进展最快的是一种叫做“嵌合抗原受体T细胞”（CAR-T）的技术，主攻急/慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。缺点是只适用于部分血液性肿瘤，对实体瘤癌症无能为力，而且副作用比较强，包括恶心、高烧、低血压和呼吸衰竭等炎症反应，严重的甚至致命。

人体有一种免疫抑制机制，可以防止免疫系统歼敌的同时杀伤正常细胞。而肿瘤细胞源于正常细胞，也有可能利用这个机制逃避免疫系统追杀。于是，科学家开发了“免疫检查点阻断剂”，来“关闭”免疫抑制机制。但这招属于“一刀切”策略，保证了不错放肿瘤细胞的同时，也可能错杀好细胞，有引发自身免疫病的副作用。

非特异性免疫激活，则是将白细胞介素2（IL-2，一种蛋白质，负责调节淋巴细胞的免疫活性）或干扰素等细胞因子输入人体，来激活免疫细胞，杀伤癌细胞。目前主要应用于治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌与基底细胞癌。这招同样属于“一刀切”方案，而且更加简单粗暴，所以应用范围偏窄，副作用也较大。

离“精准攻克”还有距离

和手术、化疗、放疗这三大癌症常规疗法比起来，免疫疗法近年来大有逆袭之势，成为时下最火爆的概念。美国《科学》杂志刊登的“2013年十大科学突破”中，肿瘤免疫治疗居首；去年和今年，肿瘤免疫治疗又两度当选美国临床肿瘤学会评估出的年度首要进展。尽管如此，人们距离攻克癌症——哪怕是某一种癌症，仍然远远没到值得“喜大普奔”的程度。

免疫检查点阻断剂的工作原理

人乳头瘤病毒疫苗可预防宫颈癌

肿瘤的异质性让癌症诊断和治疗无比复杂。肿瘤的形成源自基因突变，而基因的差异导致就算是患上同一种癌症，每个人的发病机理、恶性程度和治疗对策都各不相同。肿瘤组织又有生长快、爱转移的特点，很多时候即便是最“精准”的治疗策略，也难免杀敌又伤己，或者不得不在错杀“好人”和错放“坏人”中做出取舍。

另外，抗癌斗争的经济成本和时间成本也和患者的生存息息相关。比如这次黑色素瘤的治疗，美国和德国的两个团队研制个性化疫苗花了3个月左右的时间，这对不少患者来说可能是等不起的。而配制疫苗所需的素材都来自每个患者自身的组织细胞，可谓“私人定制”，推广起来势必存在一定经济阻力。

还要当心的是，国内一些医疗骗子借着肿瘤免疫疗法的热度，抓住晚期患者（及家属）病急乱投医的心理，一边把免疫疗法的效果吹上天，一边把传统疗法的副作用描绘得异常恐怖，以此牟利。国家卫计委明确表示，全球范围内尚没有任何类型的肿瘤免疫细胞治疗正式上市，在国内也同样处于临床研究阶段，只能以自愿、免费的方式进行。人类对癌症和免疫系统的了解目前仍然不够充分，免疫疗法是人们攻克癌症的一道曙光，但就目前的状态来看，仅仅是一道曙光，但愿未来能够艳阳高照。

本栏目责编/叶晓婷 yexiaoting@vip.163.com