血流储备分数的原理、验证与发展

杨峻青 李泽杭 涂圣贤

血流储备分数的原理、验证与发展

杨峻青 李泽杭 涂圣贤

血流储备分数；冠状动脉

1 血流储备分数（FFR）原理

FFR系心肌FFR（FFRmyo）的简称，定义为当前冠状动脉（健康或病变）能为下游心肌提供的最大血流量（Qsmax）与假设冠状动脉完全健康时能提供的最大血流量（QNmax）之比。心肌血流量与灌注压呈线性相关；用腺苷或腺苷三磷酸（ATP）等药物扩张冠状动脉微循环造成最大心肌充血时，冠状动脉微循环阻力达到最小极限值，该极限值与心外膜冠状动脉病变无关，故当前冠状动脉微循环的极限值（RS）与假设冠状动脉完全健康时的极限值（RN）相等，冠状静脉压（PV）近似为零，故FFR可以用冠状动脉远端压力（Pd）与冠状动脉开口压力（Pa）的比值代表（公式1-1）。

FFR数值受到多种因素的影响，通过目标血管的血流量和血管壁形态是造成冠状动脉远端压力下降的主要原因。血流经过狭窄血管段与管壁的摩擦增大，在扩张段血流紊乱，均可损失能量，血管近端与远端的压差增加（公式1-2），导致远端压力下降，则FFR下降。狭窄偏心、病变弥漫，都会增加压差，进一步降低FFR。

其中， P是冠状动脉压差， ƒ是黏滞性摩擦阻力， s是离脱力。

心肌梗死导致心肌损失或其他原因引起微循环阻力增高时，心外膜冠状动脉同样程度的狭窄引起的压力下降缩小，FFR升高；在上述情况下受心肌血管网减少，心肌需血量降低，一定程度狭窄的心外膜冠状动脉仍能提供足够灌注。冠状动脉狭窄下游侧支循环形成，增加心肌的灌注量，也升高冠状动脉远端压力，FFR随之升高。

因此，FFR能够真实反映当前情况下心肌灌注/缺血程度，提示血管重建的必要性和价值。但是，FFR评估针对可以置入压力导丝的冠状动脉，一般是心外膜血管，不能评估心肌内小血管状态，后者是冠状动脉循环阻力的主要来源。另外，FFR仅评估“当前”的血流状态，对病变的易损性，即“未来”的转归价值有限。

2 FFR临床证据

临床研究表明，FFR可以有效地识别冠状动脉犯罪病变，FFR低提示心肌缺血，反之心肌缺血的可能性或程度低；目前国际上普遍以0.80为界值指导经皮冠状动脉介入治疗（PCI），并证实该策略可以提高干预准确度，整体减少支架的使用，而且改善预后[1-4]。

DEFER研究[1]最早报道了FFR可以用于指导临床决策。5年随访结果显示冠状动脉中度狭窄的患者，如果FFR阴性，暂缓PCI的临床结果良好，每年心源性死亡或心肌梗死的风险不超过1%；增加支架置入并未减少主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE包括死亡、心肌梗死和靶血管血运重建）发生率。15年随访结果显示对于FFR指导下暂缓PCI比直接PCI患者的心肌梗死发生率显著更低（2.2%比10.0%，P=0.03）[2]。因此，对冠状动脉狭窄但无功能学意义的（稳定）病变不建议行PCI术。

FAME研究[3]证明了对多支血管病变患者，FFR指导PCI比仅用冠状动脉造影指导PCI预后更好（1年MACE发生率，包括死亡、心肌梗死和靶血管血运重建在内的复合事件，13.2%比18.3%，P=0.02），而且减少了对比剂的使用和总体医疗费用。FAME2研究[4]证明对具有功能学意义的狭窄病变，PCI疗效优于仅用药物治疗（MACE发生率包括死亡、心肌梗死和急性靶血管血运重建的发生率，4.3%比12.7%，P＜0.001），其中主要原因是降低急性靶血管血运重建发生率（1.6% 比11.1%，P＜0.001）。正在进行的FAME3研究旨在探究对冠状动脉多支病变患者FFR指导PCI与冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）比较是否非劣，以及能否结合SYNTAX评分进行风险评估来更准确地指导临床决策。

最近发表的RIPCORD研究[5]发现在冠状动脉造影基础上增加FFR检测可显著改变患者的治疗方案（26%），对狭窄病变功能学意义的判断也发生了32%的改变。正在进行的RIPCORD 2研究将进一步探究在行冠状动脉造影患者中FFR指导的治疗方案相比冠状动脉造影指导的方案是否有更好的临床效果。

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者罪犯血管行PCI术改善临床预后。COMPARE-ACUTE研究[6]证实继而干预所有FFR≤0.80的非罪犯血管，能进一步减少主要不良心脑血管事件发生率（包括死亡、心肌梗死、靶血管血运重建和脑血管事件的发生率，8%比21%，P＜0.001）。

大规模荟萃分析也显示，对稳定性冠心病临界病变患者系统使用FFR可减少一半左右的支架置入，而且MACE（包括死亡、心肌梗死和靶血管血运重建）发生率比对照组低20%[7]。目前FFR已经成为临床上辅助冠状动脉血运重建决策的金标准，2014年欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南[8]将其列为I类推荐，2011年美国心脏病学会（ACC）PCI指南[9]列为Ⅱ类推荐。

3 类FFR新技术

虽然FFR同时减少整体医疗费用以及降低MACE发生率，但是目前FFR在临床的普及并不理想。诸多原因中包括以下技术因素：（1）建立大静脉通道、调零、校准、测量等工作耗时；（2）压力导丝输送到冠状动脉远端的操作不便，潜在干扰病变、损伤血管的风险；（3）压力导丝昂贵；（4）腺苷或ATP等诱发充血的药物引起患者气憋和心律失常等不良反应。近年来，多个基于FFR原理的概念和方法被提出，期望克服FFR的局限（表1）。

3.1 瞬时无波比值

静息状态下的心动周期过程中存在“无波间期”（wave-free period），在此期间微循环波呈静止状态，冠状动脉微循环阻力保持相对恒定较低，此时冠状动脉压力与血流接近线性相关，可以通过测量压力的变化来反映冠状动脉狭窄对血流的限制。瞬时无波比值（instantaneous wave-free ratio, iFR）[18]即“无波间期”的Pd/Pa，实现了在冠状动脉阻力恒定状态下对限制下游心肌血流量的程度进行定量评估。ADVISE临床研究[18]证实了这一概念的可行性，并且通过核心实验室的分析结果验证了iFR判断冠状动脉狭窄病变功能意义的有效性以及与FFR的相关性。RESOLVE研究[10,19]可以发现，iFR对FFR的准确度在78.6%～82.7%，类似静息态Pd/Pa的诊断准确度[11]。

虽然iFR简化了测量过程，并与FFR相关性总体良好，但在界值附近灰区的诊断准确率有限，并且界值的设定也需要验证。因此，临床上提出应用iFR和FFR“杂交”的方法，即先行iFR测量，若结果确切则免于使用腺苷；若结果处于灰区，则再使用腺苷测量FFR以获得可靠结果[20]。

另一方面，最新发表的DEFINE-FLAIR研究[21]和iFRSWEDEHEART研究[22]发现，独立使用iFR指导PCI术不劣于使用FFR，1年MACE（包括死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血运重建）发生率结果相近。然而，虽然微循环阻力在“无波形间期”相对恒定，但阻力大小则可能受患者静息状态的影响，iFR测值并不恒定。上述研究事件率较低，结论仍有争议。故iFR应用于临床的价值仍需要更多研究来证实。

3.2 对比剂FFR

与FFR原理类似，对比剂FFR（contrast-based FFR, cFFR）是通过冠状动脉内注射对比剂后采集冠状动脉Pd和Pa之比得到，无需注射血管扩张药物。冠状动脉内注射对比剂能够诱发一定程度的充血，只需要在常规冠状动脉造影的过程中进行压力测量即可，无需额外的操作以及心电门控、软件平台等作为支持[23]。CONTRAST研究[11]以有创FFR为金标准，cFFR（界值0.83）准确度为85.8%，优于完全不用血管扩张药物的iFR（79.9%）和静息Pd/Pa（78.5%）。cFFR与FFR相关性更好，可重复性更强。cFFR比经典FFR简单安全，比iFR和静息Pd/Pa准确。选择性使用腺苷的“杂交”方法还可进一步提高诊断准确度。但该方法由于对比剂引发充血时间较短，无法进行耗时较长的压力导丝回撤测量，而且对比剂种类和剂量的不同，可能会引发不同程度的充血导致结果不同。

3.3 CT-FFR

为避免压力导丝和微循环扩张药物的使用，基于计算流体力学的方法被提出用来进行FFR的计算。冠状动脉CT血管造影（computed tomography angioplasty，CTA）是一种无创的成像方法和筛查工具，在冠心病的诊断以及预后结果评估方面具有很大的价值，大量临床证据表明其具有很高的阴性预测值，但是对冠状动脉缺血的阳性预测值较低，特别是对于中度狭窄病变，其解剖形态学和生理功能存在一定程度的不匹配[15,24-27]。因此，CT-FFR结合CTA影像重建多级冠状动脉树模型，并通过计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）方法仿真冠状动脉血流情况，以此计算FFR[28]。

表1 基于FFR原理的多种测量方法的分析比较

单中心DISCOVER-FLOW研究[12]以经典FFR作为参考标准，发现CT-FFR在血管水平和患者水平的诊断准确率分别可达84.3%和87.4%，CT-FFR值普遍轻度低估。多中心DEFACTO研究[29]以FFR为参考标准，发现CTFFR比常规CTA诊断缺血性狭窄的准确性提高了9%（73%比64%），但该研究准确度95%Cl下限为0.67，未达到研究预设主要临床终点[13]，对于中度狭窄（30%～70%），CT-FFR的准确度有所降低（69%），但比CTA（63%）仍有优势。最新NXT研究[14]发现CT-FFR在患者水平的诊断准确度比CTA有显著提高（81%比53%，P＜0.001），但在NXT研究人群中FFR阳性与阴性的比例约为1∶4，有创冠状动脉造影患者水平诊断准确度达到77%，血管水平诊断准确度达到82%，与DEFACTO研究人群（FFR阳性与阴性的比例略小于1∶2）差别较大，解释了NXT研究中CT-FFR的诊断准确度较DEFACTO研究高的部分原因。

由此可见，虽然目前CT-FFR在判断冠状动脉病变是否导致缺血的准确度高于常规CTA，但是对于中度狭窄的诊断准确度依然有限[30]。CT-FFR需要重建出所有主支血管及分支血管才能进行准确的血流动力学仿真，导致每个病例分析较长，一般需要数小时，很大程度上限制了其临床应用。此外，CT-FFR到目前为止仅在疑似稳定性冠心病患者进行了试验，并未在急性冠状动脉综合征和已行冠状动脉干预等情况下验证其普遍性。因此，基于无创CTA影像计算FFR的方法仍需进一步的改进。然而，随着CTA成像空间分辨率以及成像质量的逐步提高，CT-FFR计算准确度也将有进一步改善。

3.4 定量血流分数

三维冠状动脉造影重建和计算流体力学的结合为评估FFR提供了一个新方法——定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）[15-16]。第一代QFR技术基于微循环扩张后的冠状动脉造影，利用两个角度＞25°的投照体位所采集的造影影像序列进行三维重建，并结合TIMI计帧法获得个体化血流速度进行QFR计算，无需使用压力导丝，计算时间不超过10 min，对于临床上最需要进行FFR评估的中度狭窄病变计算准确度可达到88%，并与压力导丝测量得到的FFR数值显著相关。但是，该方法是基于微循环扩张后的冠状动脉造影影像进行计算，需要注射腺苷等微循环血管扩张药物。另一方面，该方法需要重建出主支血管与主要分支血管，对造影影像的要求较高，限制了其临床应用。

第二代QFR技术能够实现FFR的在线快速评估（1～5 min），无需使用腺苷等微循环扩张药物，利用常规冠状动脉造影即可进行QFR评估。此外，第二代QFR技术仅需要重建主支血管即可准确评估主支血管的生理功能，大大提高了临床实用性。但该方法同样需要采集两个造影质量较好的影像，血管重叠与短缩会影响QFR评估的准确度。图1显示了1例右冠状动脉临界病变的生理功能学评估结果，使用压力导丝测量的FFR为0.81，基于冠状动脉造影的QFR为0.82，均提示未导致下游心肌缺血。

图1 一例临界病变的QFR与FFR对比 A：冠状动脉造影影像显示右冠状动脉近端存在临界病变；B：血管三维重建和QFR计算结果，最远端处QFR为0.82；C：QFR计算获得的逆向虚拟QFR回撤曲线；D：右冠状动脉远端压力导丝测量的FFR结果为0.81

前瞻性国际多中心FAVOR Pilot研究分析了来自7个国家8家中心录入的84支中度狭窄病变血管，结果表明基于常规冠状动脉造影计算的QFR与采用压力导丝测量得到的FFR有较高的一致性，QFR诊断准确率达到86%，显著高于单纯冠状动脉造影的诊断准确度（血管水平诊断准确度提升21%）[16]。日本近期报道的一项研究也发现，对于较难判断是否导致缺血的中度狭窄病变，基于对比剂血流模型的QFR诊断准确度可达88%[17]。欧洲近期一项研究表明，QFR与单光子发射计算机断层成像术（SPECT）在判断心肌缺血方面有很好的一致性[31]。正在开展的FAVORⅡChina（NCT03191708）与FAVORⅡEurope-Japan（NCT02959814）两项QFR多中心前瞻性研究在更大样本探究导管室在线使用时，QFR对FFR的诊断准确度。

FFR公认为评估冠状动脉病变对血流影响程度的“金标准”，多项临床研究证明了其在临床决策中的价值。但是FFR测量技术本身的繁琐和安全问题影响了它的普及。基于FFR原理提出的改良（iFR，cFFR）和基于冠状动脉影像计算FFR的方法（CT-FFR，QFR）可改善这种情况，在控制诊断准确度的前提下简化操作、减少副作用、提高安全性。随着各项研究的进展，以影像形态为标准的传统诊断方法，会转变为融合形态与功能的优化诊断模式[32]，有利于功能学诊断思想的推广，提高对疾病的诊断准确度，优化治疗决策，改善预后和医疗资源配置。

［ 1 ］ Pijls NH, van Schaardenburgh P, Manoharan G, et al. Percutaneous coronary intervention of functionally nonsignificant stenosis: 5-year follow-up of the DEFER Study. J Am Coll Cardiol, 2007,49(21):2105-2111.

［ 2 ］ Zimmermann FM, Ferrara A, Johnson NP, et al. Deferral vs. performance of percutaneous coronary intervention of functionally non-significant coronary stenosis: 15-year follow-up of the DEFER trial. Eur Heart J, 2015,36(45):3182-3188.

［ 3 ］ Pijls NH, Fearon WF, Tonino PA, et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease: 2-year follow-up of the FAME (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation) study. J Am Coll Cardiol, 2010,56(3):177-184.

［ 4 ］ De Bruyne B, Pijls NH, Kalesan B,et al.Fractional flow reserveguided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med, 2012,367(11):991-1001.

［ 5 ］ Curzen N, Rana O, Nicholas Z,et al. Does routine pressure wire assessment influence management strategy at coronary angiography for diagnosis of chest pain?: the RIPCORD study. Circ Cardiovasc Interv, 2014,7(2):248-255.

［ 6 ］ Bibas L, Thanassoulis G. Fractional Flow Reserve–Guided Multivessel Angioplasty in Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2017,377(4):396-397.

［ 7 ］ Johnson NP, Tóth GG, Lai D, et al. Prognostic value of fractional flow reserve: linking physiologic severity to clinical outcomes. J Am Coll Cardiol, 2014,64(16):1641-1654.

［ 8 ］ Kolh P, Windecker S, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI).Eur J Cardiothorac Surg, 2014,46(4):517-592.

［ 9 ］ Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/ SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol, 2011,58(24):e44-e122.

［10］ Jeremias A, Maehara A, Généreux P, et al. Multicenter core laboratory comparison of the instantaneous wave-free ratio and resting Pd/Pa with fractional flow reserve: the RESOLVE study. J Am Coll Cardiol, 2014,63(13):1253-1261.

［11］ Johnson NP, Jeremias A, Zimmermann FM, et al.Continuum of vasodilator stress from rest to contrast medium to adenosine hyperemia for fractional flow reserve assessment. JACC Cardiovasc Interv, 2016,9(8):757-767.

［12］ Koo BK, Erglis A, Doh JH, et al. Diagnosis of ischemia-causing coronary stenoses by noninvasive fractional flow reserve computed from coronary computed tomographic angiograms. Results from the prospective multicenter DISCOVERFLOW (Diagnosis of Ischemia-Causing Stenoses Obtained Via Noninvasive Fractional Flow Reserve) study. J Am Coll Cardiol, 2011,58(19):1989-1997.

［13］ Min JK, Leipsic J, Pencina MJ, et al. Diagnostic accuracy of fractional flow reserve from anatomic CT angiography. JAMA, 2012,308(12):1237-1245.

［14］ Nørgaard BL, Leipsic J, Gaur S, et al. Diagnostic performance of noninvasive fractional flow reserve derived from coronary computed tomography angiography in suspected coronary artery disease: the NXT trial (Analysis of Coronary Blood Flow Using CT Angiography: Next Steps). J Am Coll Cardiol, 2014,63(12):1145-1155.

［15］ Tu S, Barbato E, Köszegi Z, et al. Fractional flow reserve calculation from 3-dimensional quantitative coronary angiography and TIMI frame count: a fast computer model to quantify the functional significance of moderately obstructed coronary arteries. JACC Cardiovasc Interv, 2014,7(7):768-777.

［16］ Tu S, Westra J, Yang J, et al. Diagnostic accuracy of fast computational approaches to derive fractional flow reserve from diagnostic coronary angiography: the international multicenter FAVOR pilot study. JACC CardiovascInterv, 2016 ,9(19):2024-2035.

［17］ Yazaki K, Otsuka M, Kataoka S, et al. Applicability of 3-Dimensional Quantitative Coronary Angiography-Derived Computed Fractional Flow Reserve for Intermediate Coronary Stenosis. Circ J, 2017,81(7):988-992.

［18］ SenS, Escaned J, Malik IS, et al. Development and validation of a new adenosine-independent index of stenosis severity from coronary wave-intensity analysis: results of the ADVISE (ADenosine Vasodilator Independent Stenosis Evaluation) study. J Am Coll Cardiol, 2012,59(15):1392-1402.

［19］ Berry C, van't Veer M, Witt N, et al. VERIFY (VERification of Instantaneous Wave-Free Ratio and Fractional Flow Reserve for the Assessment of Coronary Artery Stenosis Severity in EverydaY Practice): a multicenter study in consecutive patients. J Am Coll Cardiol, 2013,61(13):1421-1427.

［20］ Petraco R, Park JJ, Sen S, et al. Hybrid iFR-FFR decisionmaking strategy: implications for enhancing universal adoption of physiology-guided coronary revascularisation. EuroIntervention, 2013,8(10):1157-1165.

［21］ Davies JE, Sen S, Dehbi HM, et al. Use of the Instantaneous Wave-free Ratio or Fractional Flow Reserve in PCI. N Engl J Med. 2017,376(19):1824-1834.

［22］ Götberg M, Christiansen EH, Gudmundsdottir IJ, et al. Instantaneous Wave-free Ratio versus Fractional Flow Reserve to Guide PCI. N Engl J Med,2017,376(19):1813-1823.

［23］ Guzman SV, West JW .Cardiac effects of intracoronary arterial injections of various roentgenographic contrast media.Am Heart J,1959,58:597-607.

［24］ Toth G, Hamilos M, PyxarasS,et al. Evolving concepts of angiogram: fractional flow reserve discordances in 4000 coronary stenoses. Eur Heart J,2014,35(40):2831-2838.

［25］ Tu S, Echavarria-Pinto M, von Birgelen C, et al. Fractional flow reserve and coronary bifurcation anatomy: a novel quantitative model to assess and report the stenosis severity of bifurcation lesions. JACC Cardiovasc Interv,2015,8(4):564-574.

［26］ Arnese M, Salustri A, Fioretti PM, et al. Quantitative angiographic measurements of isolated left anterior descending coronary artery stenosis. Correlation with exercise echocardiography and technetium-99m 2-methoxy isobutyl isonitrile single-photon emission computed tomography. J Am Coll Cardiol, 1995,25(7):1486-1491.

［27］ Godoy GK, Vavere A, Miller JM, et al. Quantitative coronary arterial stenosis assessment by multidetector CT and invasive coronary angiography for identifying patients with myocardial perfusion abnormalities. J Nucl Cardiol, 2012,19(5):922-930.

［28］ Taylor CA, Fonte TA, Min JK. Computational fluid dynamics applied to cardiac computed tomography for noninvasive quantification of fractional flow reserve: scientific basis. J Am Coll Cardiol,2013,61(22):2233-2241.

［29］ Nakazato R, Park HB, Berman DS,et al. Noninvasive fractional flow reserve derived from computed tomography angiography for coronary lesions of intermediate stenosis severity: results from the DeFACTO study. Circ Cardiovasc Imaging,2013,6(6):881-889.

［30］ Shaw LJ, Nicol E. Lesion-Specific Ischemia With Noninvasive Computed Tomographic Angiography: Superior to Conventional Stress Testing? JAMA Cardiol,2017,2(7):717-719.

［31］ Smit JM, Koning G, van Rosendael AR, et al. Relationship between coronary contrast-flow quantitative flow ratio and myocardial ischemia assessed by SPECT MPI.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017[Epub ahead of print]

［32］ Maurovich-Horvat P, Ferencik M, Voros S, et al.Comprehensive plaque assessment by coronary CT angiography. Nat Rev Cardiol, 2014,11(7):390-402.

R543

2017-05-13）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 08. 011

510080 广东广州，广东省人民医院心内科（杨峻青）；上海，上海交通大学生物医学工程学院（李泽杭、涂圣贤）

涂圣贤，Email: sxtu@sjtu.edu.cn

杨峻青与李泽杭为本文共同第一作者