2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法

姚晓龙，康永利，张 文，王 轩，张慧丽，栗晓东

(天津市均凯化工科技有限公司，天津 300384)

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法

姚晓龙，康永利，张 文，王 轩，张慧丽，栗晓东

(天津市均凯化工科技有限公司，天津 300384)

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶作为原料，与乙酰胺在20℃进行反应而制得3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；之后经氢氧化钠50℃下水解而制得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶；3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶；2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶

2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶是农药杀菌剂氟啶胺的中间体。氟啶胺是由日本石原产业公司开发的一种新型取代苯胺类、广谱杀菌剂，对灰葡萄孢引起的多种灰霉病具有特效，是由2,6-二硝基-4-三氟甲基-5-氯苯胺和关键中间体2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶制备而成[1]。

目前，中国专利CN102911115[2]，WO2014198278[3]，WO2011092618[4]中均公开了一种2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法，这些制备方法都是在高压条件下(压力范围：0.6～2.5MPa)的极性溶剂中由中间体2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与氨水进行反应而制得产品。由于高压反应在工业上存在很大的危险，其爆炸引起的后果非常严重，因此工业上尽量避免使用高压反应。中国专利CN101709051[5]中也公开了一种2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法，该制备方法是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氯-3-氟-5-三氟甲基吡啶作为原料，与氨基钠在120～180℃下反应而制得产品。但由于氨基钠的化学性质非常活泼且反应温度高，因此危险性大，所以不适合在工业上使用。

相对于现有技术，文章提供的制备2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法具有以下效果：采用常压条件下反应，能够避免高压反应，因此有效地降低了生产危险性；操作简单、原材料易于购买；且具有收率高，产品质量好等优点。

1 实验部分

1.1 合成路线

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶作为原料，碱性条件下与乙酰胺进行反应而制得3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；之后再于加热条件下水解而制得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

反应结构式如下：

1.2 仪器和试剂

仪器：电动搅拌器(江苏省金坛市友联仪器研究所)，循环水泵(巩义市予华仪器有限责任公司)，旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)，真空干燥箱DZF-6050(北京林茂科技公司)。

试剂：2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(含量>98%，上海奥克化学有限公司)，乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸(以上试剂均为AR，天津光复精细化工研究所)。

1.3 实验步骤

1.3.1 3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶的制备

向反应瓶中加入51.5 g(0.92 mol)氢氧化钾和330 mL(4 mol)二甲基亚砜，搅拌下降温至20℃，缓慢加入42.7 g(0.7 mol)乙酰胺，之后滴加100 g(0.46 mol)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，滴加完毕后保持此温度下反应，待原料反应完全后，向反应液中加入500mL水，用盐酸调pH值至1～2，逐渐析出固体，搅拌1h后，过滤，水洗，真空干燥得到产品3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶，黄色粉末，108.5 g，收率98.63%。

1.3.2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备

将108.5 g(0.45 mol)3-氯-2-乙酰氨基-5-三氟甲基吡啶，273mL(6.8 mol)甲醇，36g(0.9 mol)氢氧化钠，加入到反应瓶中，升温至50℃反应，至原料反应完全。水泵减压蒸出部分溶剂，降温，过滤，水洗，干燥得黄色固体即2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶88.9 g，收率99.83%。

2 结果与讨论

2.1 3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶的制备中反应条件的影响

2.1.1 溶剂的影响

反应1)中，在碱性物质为氢氧化钾，反应时间及原料配比相同的情况下，考察不同溶剂对反应收率的影响，结果见表1。

表1 溶剂对反应的影响

由表1可知，反应溶剂为二甲基亚砜适宜。高极性、高沸点、热稳定性好、非质子、与水混溶的特性，后处理时更加方便。

2.1.2 反应温度的影响

反应1)中，固定原料、反应配比、反应时间，考察不同反应温度对反应收率的影响。结果见表2。

表2 反应温度对反应的影响

由表2可知，最佳反应温度为20℃。

2.1.3 乙酰胺用量的选择

反应1)中，固定溶剂，反应温度为20℃，考察乙酰胺用量对反应的影响。乙酰胺用量对反应的影响见表3。

表3 乙酰胺用量对反应的影响

由表3可知，n (2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶)∶n(乙酰胺)=1∶1.5适宜。

2.2 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备中反应条件的影响

2.2.1 溶剂的影响

反应2)中，在碱性物质为氢氧化钾，反应时间及原料配比相同的情况下，考察不同溶剂对反应收率的影响，结果见表4。

表4 溶剂对反应的影响

由表4可知，反应最佳溶剂为甲醇。

2.2.2 氢氧化钾用量的选择

反应2)中，固定溶剂，反应温度为50℃，考察氢氧化钠用量对反应的影响。氢氧化钠碱用量是水解反应的关键，用量过多造成浪费，过少则反应不完全。氢氧化钠用量对反应的影响见表5。

表5 氢氧化钠用量对反应的影响

由表5可知，n (3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶)∶n(氢氧化钠) =1∶2适宜。

2.2.3 反应温度的影响

反应2)中，固定原料、反应配比、反应时间，考察不同反应温度对反应收率的影响。结果见表6。

表6 反应温度对反应的影响

由表6可知，最佳反应温度为50℃。

3 结论

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶或2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶作为原料，与乙酰胺在碱性条件下进行反应而制得3-氯-2-乙酰胺基-5-三氟甲基吡啶；再经氢氧化钠在甲醇溶液中水解而制得2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。文章对反应条件进行了筛选得出了最优的反应配比，有望实现2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的工业化生产。该路线具有操作简单、原材料易于购买；且具有收率高、产品质量好等优点。

[1] Scholz U, Schlimmer B. Arylamines[J]. Science of Synthesis, 2007(31b):1565-1678.

[2] 戚明珠, 冯广军, 孙迎东, 等.一种制备氟啶胺中间体2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法:中国,201510110496.2 [P].2015-02-13.

[3] Andersen, Casper Stoubaek. Process for the preparation of 2,3-dichloro-5-(trichloromethyl) pyridine:WO,2014198278[P]. 2014-12-18.

[4] Pastorio andrea, Mora Claudia. Method for the preparation of Fluazinam: WO,2011092618[P]. 2011-08-04.

[5] 王文魁, 陶兴标, 杨玉林, 等. 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法:中国, 200910234324.0[P]. 2009-11-24.

(本文文献格式：姚晓龙，康永利，张 文，等.2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法[J].山东化工,2017,46(7):20-21,24.)

Preparation of 2-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine

YaoXiaolong，KangYongli,ZhangWen,WangXuan,ZhangHuili,LiXiaodong

(Tianjin Junkai Chemical Co., Ltd., Tianjin 300384,China)

2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine or 2-fluoro-3-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine as raw materials, react with acetamide at 20℃ to get 3-chloro-2-acetamido-5-trifluoromethylpyridine, then hydrolyzed by sodium hydroxide to get 2-amino-3-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine at 50℃.

2-amino-3-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine;3-dichloro-2-acetamido-5-(trifluoromethyl)pyridine;2,3-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine;2-fluoro-3-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine

2017-02-22

姚晓龙(1988—)，男，天津人，本科，研究方向：农药医药中间体合成；通讯作者：张慧丽，研究方向：农药医药中间体合成。

TQ253.2

A

1008-021X(2017)07-0020-02