千里光致肝窦阻塞综合征伴停经1例

刘 畅，陆海英，程 浩，于岩岩

千里光致肝窦阻塞综合征伴停经1例

刘 畅，陆海英，程 浩，于岩岩

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS）是一种少见的肝脏血管性疾病，含吡咯烷生物碱的植物为其常见致病因素，严重者可出现致命性多器官功能衰竭。由于SOS早期症状不典型，发病机制复杂，缺乏特效的治疗手段，目前误诊率高、预后较差。本文对1例千里光所致SOS伴停经病例进行报道，并回顾相关文献，为临床防治药物性肝血管损伤提供参考。

肝窦阻塞综合征；病例报告；千里光；停经

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS），曾称为肝小静脉闭塞症，是由于肝窦内皮细胞损伤致肝窦流出道阻塞所引起的肝内窦后性门静脉高压性疾病，临床以肝肿大、黄疸和腹水为主要表现。国外曾报道SOS病因多与造血干细胞移植（hematopoieticstem cell transplantation, HSCT）使用化疗药物预处理有关[1]。目前国内该病的发病率呈上升趋势，以口服土三七等含有吡咯烷生物碱的中草药致SOS的报道最为常见[2]，尚无千里光相关SOS伴停经的病例报道，现就1例诊疗情况报告如下。

1 病例报告

患者，女，24岁，2016年11月因“腹胀、乏力、纳差2月余”入院。患者发病前曾服用“润伊容胶囊”（内含千里光）1月，后逐渐出现全腹胀、乏力、纳差，体质量从57 kg增至67 kg，伴停经。于山西医科大学第一医院查肝功能：ALT 1266 U/L，AST 1908 U/L，ALP 127 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptidase, GGT）81 U/L， TBIL 31.5 μmol/L， DBIL 16.6 μmol/L，IBIL 14.9 μmol/L，ALB 33.0 g/L。腹部B超提示：中-大量腹水。腹水检查提示为漏出液。病毒性肝炎标志物、自身免疫抗体谱、结核菌素试验、肿瘤指标等检查结果均为阴性。予保肝、利尿、间断输注血浆治疗，症状缓解，但停用利尿剂后腹水再次出现，遂转至北京大学第一医院治疗。入院时仍无月经，查ALT 37 U/L，AST 69 U/L，ALP 155 U/L，GGT 84 U/L，TBIL 57.3 μmol/L，DBIL 26.8 μmol/L，ALB 34.0 g/L，前白蛋白51.4 mg/L，血肌酐（serum creatinine, Scr）71.4 μmol/L，LDH 345 U/L。凝血功能：PT 17.9 s， PA 48%，D-二聚体 3.29 mg/L，纤维蛋白原（ fi brinogen, FIB）2.34 g/L，纤维蛋白原降解产物（ fi brinogen degradation products, FDP）29.0 mg/L。Child-Pugh评分9分。性激素：黄体生成素（luteinizing hormone, LH）0.64 mIU/L，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）4.94 mIU/L，雌二醇（estradiol, E2）11.00 pg/ml。腹部B超提示：肝回声明显增强，不均质，尾叶增大，腹腔大量积液。腹部增强CT提示：肝外形饱满，左叶体积明显增大，肝实质密度不均，增强扫描肝内灌注不均匀，呈花斑状改变，肝静脉三支未见显影，门静脉较细管径约0.6 cm，下腔静脉肝内段管腔明显变窄，脐静脉开放，胃底食管静脉曲张，肝内外胆管无扩张，盆腔积液，诊断“肝小静脉闭塞性病变可能，盆腔积液”（图1）。肝穿刺活检病理表现：肝穿组织内所有小叶中心3带、2带均呈淤血后肝窦扩张，肝板消失，残留网状支架间胶原沉积，大部中央静脉管壁增厚伴内膜下纤维化，汇管区周围残留少数肝板，病理诊断为“肝小静脉闭塞症，早期淤血性肝纤维化”（图2）。入院后予以保肝降酶、利尿、血浆输注等对症支持治疗，口服扶正化瘀胶囊抗纤维化；泼尼松龙25 mg，1 次/d，口服，2周后逐渐减量至5 mg，1 次/d ；低分子肝素60 mg，1次/d，皮下注射，抗凝。经治疗，患者腹水逐渐消失，残存少许盆腔积液。期间完善妇科B超未见异常，予以屈螺酮炔雌醇片1片，1次/d，共21 d，调整月经，患者开始行经。2月后复查ALT 17 U/L，AST 26 U/L，ALP 44 U/L，GGT 42 U/L，TBIL 50.9 μmol/L，DBIL 26.9 μmol/L，ALB 35.7 g/L，前白蛋白 134.5 mg/L，LDH 195 U/L。PT 11.8 s，PA 81%，D-二聚体 0.49 mg/L，FIB 4.86 g/L，FDP 4.2 mg/L。LH 0.09 mIU/L，FSH 0.23 mIU/L，E2 18.00 pg/ml。Child-Pugh评分6分。复查腹部增强CT较前无明显变化。患者病情好转出院。出院诊断：药物性肝损伤，SOS，胃底食管静脉曲张，脐静脉开放，腹水；继发停经。

图1 患者起病后腹部增强CTFigure 1 The abdominal enhanced CT of patient

图2 患者肝活检病理（网织染色和Masson染色）Figure 2 The liver biopsy of patient(reticular fiber staining and Masson staining)

2 讨 论

SOS的发病机制目前并不明确，研究发现SOS存在一定遗传易感性。家族性SOS与SP110基因突变相关[3]，HPSE（rs4693608 和rs4364254）基因多态性与儿童异基因干细胞移植SOS发生显著相关，MTHFR单体型677CC/1298CC、GSTMl空白基因型均是SOS的危险因素[4-5]。目前认为SOS的病理生理机制是肝窦内皮细胞被各种因素所激活，造成内皮损伤，进而引起肝窦内皮细胞聚集，产生血窦屏障缺口。这些改变促使红细胞、白细胞和细胞碎片外流进入内皮细胞下的Disse间隙，阻碍血窦血液流动。在早期阶段，组织学检查可发现内膜下区域增厚，最后出现小静脉管腔狭窄及血流阻力增加，引起窦后性门脉高压[6]。同时肝窦内皮细胞损伤致使肝星状细胞活化，分泌大量细胞外基质，进而导致肝纤维化发生[7]。

SOS是HSCT后发生的潜在致死性并发症，发病率为0～50%，病死率为3%～45%[8]。多种化疗药物及免疫抑制剂（如奥沙利铂、环磷酰胺、吉妥单抗等）均可导致SOS。服用含吡咯烷生物碱的药物也可引起SOS，其中“土三七”是导致我国药物性肝损伤中最常见的中草药之一，国内SOS病例多由其所致，但千里光相关性肝损伤的报道不多。1920年在南非首次报道11例儿童和青少年因服用千里光属植物污染的面粉发生肝损伤，且大多数死亡[9]。

SOS以腹胀、肝区疼痛、肝肿大、黄疸、腹水为主要表现。急性期患者多有明显的肝功能损害。亚急性期则以肝肿大和腹水为主要表现，有的病程可达数月之久。慢性期则出现肝硬化表现及相关并发症。临床中根据胆红素水平、AST水平、体质量增加幅度、Scr及疾病进展程度来评估SOS严重程度，分为轻、中、重度[10]。B超、CT或MRI等检查对SOS诊断有较好的提示意义。增强CT可见肝动脉血管增粗，扭曲，血流受阻，灌注时间延迟，可呈现“地图样”或斑片状强化，肝静脉多显示不清[11]。肝穿刺活检是SOS确诊的金标准，表现为肝窦扩张、淤血，中央静脉和小静脉非血栓性纤维化，管腔狭窄甚至闭塞，可伴有肝小叶中心出血性坏死。肝静脉压力梯度＞10 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）对SOS有诊断意义，特异性可达91%，阳性预测值为86%[12]。SOS需与布加综合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）、急性移植物抗宿主病、病毒性肝炎、心功能不全所致淤血性肝损伤等进行鉴别。SOS目前尚无明确治疗方法，所以规范药物使用，采取预防性措施十分重要。轻至中度SOS予以对症支持治疗，一般预后相对好。去纤苷已被多个临床研究证实对治疗SOS有效[13-14]，其作用机制可能是对内皮细胞有抗炎症反应，抗血栓形成及阻断细胞凋亡等作用。也有少数报道提示甲强龙对SOS可能有效，组织纤溶酶原激活物、N-乙酰半胱氨酸和抗凝血酶因缺乏有效证据不建议应用。重度SOS出现顽固性腹水患者可行经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemicsshunt,TIPS），肝移植是SOS晚期患者的最终处理手段[15]。

本例患者为青年女性，亚急性病程，有明确千里光服用史，以中度肝损伤、顽固性腹水为主要表现，影像学提示肝静脉消失，结合肝穿刺病理结果，SOS诊断明确。入院后经保肝降酶、利尿等支持治疗，患者前白蛋白、PA水平均较入院时明显提高，提示肝脏合成功能恢复，复查ALB水平变化不大，考虑与患者偏素食的饮食习惯相关；通过激素、低分子肝素抗凝治疗，监测D-二聚体下降，FIB上升，提示患者对该治疗有一定的反应，但其确切疗效仍须进一步追踪观察。回顾患者诊治经过，存在以下几个难点。①顽固性积液：该患者血清ALB水平下降不明显，对利尿剂反应好，积液主要存在盆腔，不同于一般肝硬化患者腹水的临床特点，故完善相关检查排除了妇科疾患、结核、肿瘤等可能。子宫、卵巢、输卵管等生殖系统静脉回流均注入下腔静脉[16]，患者尾叶增大致下腔静脉受压变窄，可能导致盆腔静脉回流部分受阻，使患者出现顽固性的盆腔积液。②停经：患者发病后出现停经，性激素水平检查提示LH、FSH均低于正常低限，但甲状腺功能、皮质醇水平均无减低，排除中枢性闭经的可能，经口服避孕药治疗后，患者开始行经。已有研究提示BCS可导致不孕症、月经异常[17-18]，且经介入治疗后受孕率增加，月经恢复，其原因可能是存在生殖系统静脉回流障碍，同时腹水潴留所致卵泡发育及受精过程异常等。此原理也可能适用于本病例患者停经的解释，同时不排除药物所致性激素代谢紊乱可能。③介入治疗：该患者出现顽固性积液伴脐静脉、食管胃底静脉开放，但门静脉较细，经介入血管外科会诊考虑暂无TIPS治疗指征。④预后：经治疗患者肝脏合成功能虽有所恢复，但复查影像学较前无明显改变，伴盆腔积液残留，病理提示早期肝纤维化，有发展至肝硬化的趋势，须继续随访，监测肝纤维化相关指标[19]，若病情仍无缓解，建议行TIPS，甚至肝移植等治疗。

[1] Dignan FL, Wynn RF, Hadzic N, et al. BCSH/BSBMT guideline：diagnosis and management of veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) following haematopoietic stem cell transplantation［J］. Br J Haematol, 2013, 163(4)：444-457.

[2] Wang X, Qi X, Guo X. Tusanqi-related sinusoidal obstruction syndrome in China： a systematic review of the literatures［J］.Medicine (Baltimore), 2015, 94(23)：e942.

[3] Wang T, Ong P, Church JA. Hepatic veno-occlusive disease with immunodeficiency (VODI)： first reported case in the U.S. and identification of a unique mutation in Sp110［J］. Clin Immunol,2012, 145(2)：102-107.

[4] Efrati E, Zuckerman T, Ben-Ami E, et al. MTHFR C677T/A1298C genotype： a possible risk factor for liver sinusoidal obstruction syndrome［J］. Bone Marrow Transplant, 2014, 49(5)：726-727.

[5] Vreuls CP, Olde DSW, Koek GH, et al. Glutathione S-transferase M1-null genotype as risk factor for SOS in oxaliplatin-treated patients with metastatic colorectal cancer［J］. Br J Cancer, 2013,108(3)：676-680.

[6] Mohty M, Malard F, Abecassis M, et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease： current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ［J］. Bone Marrow Transplant, 2015, 50(6)：781-789.

[7] 杨丽，江宇泳. 肝窦内皮细胞与肝窦毛细血管化研究进展［J］.传染病信息，2010，23(3)：183-186.

[8] DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver［J］. Hepatology, 2009, 49(5)：1729-1764.

[9] Wilmot FC, Robertson GW. Senecio disease or cirrhosis of the liver due to Senecio poisoning［J］. Lancet, 1920, 23(10)：848-849.

[10] Chao N. How I treat sinusoidal obstruction syndrome［J］. Blood,2014, 123(26)：4023-4026.

[11] 杨春静，李建平，是德海. 肝窦阻塞综合征 CT 表现［J］. 实用放射学杂志，2014，30(6)：1055-1057.

[12] Shulman HM, Gooley T, Dudley MD, et al. Utility of transvenous liver biopsies and wedged hepatic venous pressure measurements in sixty marrow transplant recipients［J］. Transplantation, 1995,59(7)：1015-1022.

[13] Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH, et al. Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation： a multicenter, randomized,dose-finding trial［J］. Biol Blood Marrow Transplant, 2010,16(7)：1005-1017.

[14] Richardson PG, Riches ML, Kernan NA, et al. Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure［J］. Blood, 2016, 127(13)：1656-1665.

[15] 郝卫刚，段丽平，张海蓉. 原位肝移植治疗肝小静脉闭塞病1例［J］. 临床肝胆病杂志，2011，27(2)：205.

[16] 彭裕文，李瑞锡. 局部解剖学［M］. 北京：人民卫生出版社，2008，142-152 .

[17] Ebrahimi M. Treatment of the Budd-Chiari Syndrome (BCS) caused by membranous obstruction of inferior vena cava with percutaneous transluminal angioplasty： report of an amazing relation between undiagnosed BCS and infertility［J］. J Invasive Cardiol, 2009,21(9)：E166-E167.

[18] 孙志华. Budd-Chiari综合征合并不孕介入治疗的临床分析［J］.湖南中医药大学学报，2011，31(4)：50-51.

[19] 徐铭益，陆伦根. 非创伤性诊断肝纤维化临床研究进展［J］.传染病信息，2010，23(3)：129-132.

（2017-02-11收稿 2017-06-02修回）

（本文编辑 闫晶晶）

A case of hepatic sinusoidal obstruction syndrome with amenorrhea induced by senecio

LIU Chang, LU Hai-ying*, CHENG Hao, YU Yan-yan
Department of Infectious Diseases, Peking University First Hospital, 100034, China

Hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS) is one of the rare liver vascular diseases. Pyrrolizidine alkaloids is the common pathogenic factor. Despite its relatively low incidence, some cases evolve to severe multi-organ failure. Due to atypical early symptoms, complex pathogenesis and lack of effective treatment, the misdiagnosis rate of SOS is high and the prognosis is poor. This paper reports a case of SOS with amenorrhea caused by senecio, and provides a reference for clinical prevention and treatment of druginduced hepatic vascular injury.

hepatic sinusoidal obstruction syndrome; case report; senecio; amenorrhea

R595.3；R575

A

1007-8134(2017)04-0243-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.016

国家十二五科技重大专项资助项目（2012ZX10002003）

100034，北京大学第一医院感染疾病科（刘畅、陆海英、程浩、于岩岩）；100142，北京大学医学部临床肿瘤学院（刘畅）

陆海英，E-mail： luhaiying00@126.com

*Corresponding author, E-mail： luhaiying00@126.com