听觉诱发电位对早期帕金森患者药物治疗后认知功能受损的评估

朱灿敏，肖家平，张 弦，张 媚，胡仁琳，唐志敏，李 强

(湖北省武汉市第五医院神经内科 430050)

听觉诱发电位对早期帕金森患者药物治疗后认知功能受损的评估

朱灿敏，肖家平△，张 弦，张 媚，胡仁琳，唐志敏，李 强

(湖北省武汉市第五医院神经内科 430050)

目的 探讨早期帕金森(PD)患者接受左旋多巴治疗后认知功能受损的情况。 方法 选择2014年3月至2015年3月期间该院或门诊初诊为原发性PD患者30例，根据患者意愿，选择同意服用左旋多巴17例为PD-T组，不同意服用左旋多巴13例为PD组，以及同期该院15例门诊健康体检者为健康对照组(C组)；分别进行简易智能状态检查(MMSE )、听觉诱发电位(AEP)检查。结果 治疗前，PD-T组及PD组与C组在MMSE总评分、注意力、计算力和语言能力及N2PL、P300PL、P300Amp等方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。 经药物治疗后PD-T组在N2PL、P300PL与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但在MMSE方面比较差异仍有统计学意义(P<0.05)；PD-T组与PD组在MMSE、N2PL、P300PL，P300Amp比较差异无统计学意义(P>0.05)。PD组与C组在MMSE、N2PL、P300PL、P300Amp比较差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 MMSE、AEP能较客观反映早期PD患者认知功能受损情况；早期PD患者服用左旋多巴治疗对认知功能有一定改善作用。

帕金森病；认知；诱发电位,听觉；精神状态检查表；左旋多巴

帕金森(Parkinson′s disease,PD) 是一种常见的神经变性疾病,除运动障碍外其非运动症状同样受到人们的关注。多数患者在发病早期就存在认知功能障碍,随病情进展认知障碍发生率明显增高[1]。关于PD的认知功能障碍的发病机制尚不清楚,部分PD药物可能是加速认知功能恶化的重要因素，如左旋多巴。左旋多巴通过对纹状体过度刺激导致多巴胺、儿茶酚胺耗竭，引起皮层环路受阻而加重认知功能障碍[2]。

目前PD患者认知功能评定主要依赖于神经心理学测试，但神经心理学测试缺乏全面性和特异性，且受诸多因素影响。听觉诱发电位(AEP)是近30年发展起来的用于脑认知功能常用的电生理方法之一，受主观因素影响较小[3]。本研究通过AEP检查的优点，结合神经心理学测试，探讨早期PD患者服用多巴胺药物后认知功能改变的情况；分析并探讨其可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收取2014年3月至2015年3月本院住院或门诊初诊为原发性PD患者30例，根据患者意愿，随机选择同意服用左旋多巴(本研究主要为美多芭)17例为PD-T组，服用美多芭剂量187.5～500.0 mg/d，其中部分患者联合使用金刚烷胺/安坦/普拉索克等替代治疗，治疗3个月，男12例，女5例，平均年龄(56.75±4.23)岁，受教育年限(9.34±3.08)年；不同意服用美多芭13例为PD组(部分患者使用金刚烷胺/安坦/普拉索克等替代治疗)，男10例，女3例，平均年龄(57.38±5.42)岁，受教育年限(9.76±4.23)年。选取同期本院门诊健康体检者年龄相配匹的老年患者15例为对照组(C组)，男11例，女4例，平均年龄(55.34±6.47)岁，受教育年限(10.29±4.32)年。3组在性别、年龄、受教育程度方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。所有PD患者均符合英国PD协会脑库制订的原发性PD诊断标准,且由2名主治级别以上医师详细地进行病史询问和神经系统查体,并行头颅MRI检查，排除各种PD综合征。健康体检者需除外长期饮酒、糖尿病、抑郁症、焦虑症等。本研究方案经本院医学伦理委员会批准，并告知所有受试者。见表1。

表1 纳入研究者的一般资料

1.2 方法 对3组患者治疗前、后分别进行简易智能状态检查(MMSE )及AEP检查；记录MMSE总分及各亚项目得分，记录N2、P300潜伏期(PL)及P300波幅(Amp)。MMSE检查主要包括5个方面内容：定向力、记忆力、注意力及计算力、回忆力、语言能力。AEP检查：应用美国Nicolet Viking Ⅳ D型诱发电位仪在电磁屏蔽室内进行检测。参照国际脑电图学会的10/20系统，记录电极分别置于Cz、Pz处，参考电极A1、A2置于双侧耳垂，FPz接地，极间电阻小于5 kΩ，滤波范围0.5～100.0 Hz，分析时间1 000 ms。由耳机给予双侧短声刺激，采用Oddball听觉刺激模式，刺激为两种声调的辨别，其中靶刺激频率为2 000 Hz，非靶刺激频率为1 000 Hz，刺激呈现的平台期为50 ms，上升下降各为10 ms，强度为72 dB。靶刺激概率为20% ，非靶刺激为80%，两者无规律交替出现，刺激呈现频率为0.7 c/s，高频滤波30 Hz，低频滤波1 Hz，计算机自动排除伪差，总数为200次。

2 结 果

2.1 3组MMSE总分及各分项的比较 治疗前， PD-T组、PD组与C组MMSE总分、注意力和计算力、语言能力比较差异有统计学意义(P<0.05)；经左旋多巴治疗3个月后：PD-T组、PD组在MMSE总分、记忆力、注意力和计算力、语言能力方面与C组比较明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前、后PD-T组与PD组在MMSE总分及各分项比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.2 3组治疗前后听觉诱发电位N2PL、P300PL及P300Amp的比较 治疗前，PD-T组、PD组在N2PL、P300PL及P300Amp与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)；经药物治疗3个月后：PD-T组在N2PL、P300PL与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)，PD组在N2PL、P300PL与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，PD-T组及PD组在P300Amp与C组比较与用药前一样差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后PD-T组与PD组在N2PL、P300PL及P300Amp比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表2 3组MMSE及各分项比较分)

表3 3组听觉诱发电位比较

3 讨 论

PD是一种以黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易小体形成为病理特征，以运动功能障碍为主要表现的神经系统变性疾病。多数PD患者早期就存在认知功能下降、情绪障碍等非运动症状，有研究报道超过80%的PD患者会出现认知功能的改变，而约有30%的患者将最终发展为PD痴呆(PDD)[4]。PD认知损害的形式多样，主要有：视空间能力障碍、记忆障碍、智力障碍、语言障碍及额叶缺陷等[5]。

AEP是利用叠加技术记录人脑对某一刺激信息进行认知加工时头皮上的电位变化。其内源性成分包括N2、P300波，受心理因素影响较大。PL代表大脑对外部刺激进行分类、编码、识别的速度，Amp反映的是大脑信息加工时有效资源动员的程度，能够客观反映大脑认知和判断等高级思维活动[6]。由于P300的产生与额叶、顶叶、颞叶等大脑皮质和丘脑下部基底核等皮质下结构有关。当病变累及此结构后，使参与认知活动的神经元同步兴奋性降低，突触电位总和下降，P300的Amp降低[7]。

本研究通过对MMSE评定PD患者与正常人群比较存在认知功能障碍(P<0.01)，尤其在注意力和计算力、回忆力、语言能力方面存在明显差异(P<0.01)，这与既往的研究相符[8]。早前的研究通过对PD患者进行AEP检查发现，早期PD患者即存在认知功能障碍[9]。本研究通过PD患者与正常同年龄人群的AEP比较发现，PD患者在N2PL、P300PL延长(P<0.05)，P300Amp下降(P<0.05)，证实早期PD患者存在认知功能受损；与MMSE检查相比较，AEP这种客观检查对早期PD认知功能减退的评估同样可靠、有效[10]。多数观点认为PD随病程进展，MMSE逐渐下降，AEP波幅降低，PL延长呈正相关，本研究为PD早期患者，且研究时间仅3个月，尚无直接依据证实[11]。PD认知功能损害的病理机制还存在争议,一般认为PD记忆障碍可能与纹状体和额叶新皮质区有关,多巴胺神经递质的缺乏可能是造成记忆功能障碍的主要原因。Ubhi等[12]研究表明，在新诊断和未治疗的PD患者中有19%患有非痴呆认知功能损害，而非痴呆认知功能损害与黑质纹状体儿茶酚胺和多巴胺神经递质传递障碍有关。

PD患者在经过左旋多巴等治疗3个月后，多数运动功能有明显改善，但关于AEP的改变有不同的结论。本研究显示早期PD患者服用左旋多巴治疗后MMSE无明显改善，且P300Amp无显著变化；但N2PL、P300PL明显缩短，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。尽管PD患者认知功能受损可能与运动系统无明显关联，也就是说PD患者进行多巴胺替代治疗时，不会改变PD患者的智能状况。但是PD患者经左旋多巴治疗后，N2、P300的PL明显改善，提示PD患者对外部刺激的分类、编码、识别的速度得到改善，其可能机制为补充多巴胺后运动功能改善有关，因而在进行AEP检查时按键速度加快，并非智能改善所致[13-14]。但是，无论PD患者服药与否，其认知功能随病情进展都会有所下降，本研究通过在MMSE亚项比较发现，PD患者随时间推移，其记忆力缺失逐渐加重。有研究发现未经治疗的PD患者，其P300PL与正常对照者无差别，经左旋多巴治疗6个月后其P300PL反而显著延长，并认为可能是左旋多巴对多巴胺耗竭后的纹状体过度刺激而非替代造成的[15]。Naskar等[16]研究表明老年PD晚期患者无论是服用药物治疗还是给以DBS治疗均有P300PL延长、P300Amp下降，提示PD患者随时间推移认知功能障碍进一步加深。关于多巴胺递质对认知功能影响，目前研究尚不多，有报道这种作用可能呈倒“U”形：多巴胺水平下降时补充多巴胺能制剂对认知障碍有改善作用，但多巴胺过量时却损害认知功能，即初期改善、2～3年的稳定期或维持期、无反应期或恶化[17]。有报道L-dopa的神经毒性作用可能与其自身氧化代谢分解产物大量破坏DNA，导致神经细胞凋亡或死亡、抑制黑质细胞线粒体复合酶Ⅰ等有关[18]。本研究表明小剂量短期使用左旋多巴对早期PD患者能提高生活质量，对认知功能有部分改善作用。

综上，MMSE评定及听觉诱发电位能较客观反映早期PD患者认知功能受损情况；早期PD患者服用左旋多巴治疗对认知功能受损有一定改善作用；长期大剂量使用左旋多巴对认知功能是否有益或恶化有待进一步研究[19]。

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武汉市卫生和计划生育委员会公共卫生科研项目(WG13C21)。

朱灿敏(1975-)，副主任医师，硕士，主要从事帕金森疾病的诊断与治疗。

△通信作者，E-mail：wyyxjp2015@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.031

R741

B

1671-8348(2017)23-3266-04

2017-03-18

2017-04-12)

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