鞘内注射万古霉素并地塞米松治疗小儿难治性化脓性脑膜炎的疗效研究*

马小云，李 昭，王雪君，冶建军，马永萍，李 瀛

(1.青海省妇女儿童医院小儿神经内科，西宁 810000；2.青海省妇女儿童医院妇产科，西宁 810000；3.海口市人民医院神经科 570208)

论著·临床研究

鞘内注射万古霉素并地塞米松治疗小儿难治性化脓性脑膜炎的疗效研究*

马小云1，李 昭1，王雪君1，冶建军1，马永萍2，李 瀛3△

(1.青海省妇女儿童医院小儿神经内科，西宁 810000；2.青海省妇女儿童医院妇产科，西宁 810000；3.海口市人民医院神经科 570208)

目的 观察并探讨静脉注射美罗培南基础上联合鞘内注射万古霉素并地塞米松治疗小儿难治性化脓性脑膜炎的疗效与安全性。方法 将2014年6月至2015年3月青海省妇女儿童医院收治的90例难治性化脓性脑膜炎患儿依据随机数字表分为观察组(45例)和对照组(45例)，对照组静脉注射美罗培南，观察组在对照组基础上加用鞘内注射万古霉素并地塞米松，治疗7 d后比较两组血清炎性标志物变化及临床疗效，随访3个月，记录后遗症发生率。结果 治疗7 d后，观察组肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平下降幅度[(87.3±21.8)pg/mL、(47.9±10.7)mg/L、(348.9±67.3)pg/mL]均明显高于对照组[(61.5±18.5)pg/mL、(33.0±7.9)mg/L、(263.7±61.5)pg/mL]，差异有统计学意义(P<0.05)。两组临床疗效比较，差异有统计学意义(Z=2.086，P=0.037)，观察组总有效率(93.3%)高于对照组(82.2%)(χ2=2.589，P=0.108)。观察组平均治疗时间[(12.8±3.9)d]明显少于对照组[(16.7±4.7)d]，差异有统计学意义(t=4.216，P<0.01)。两组药物不良反应及后遗症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 小儿难治性化脓性脑膜炎在静脉注射美罗培南基础上联合鞘内注射万古霉素并地塞米松能进一步抑制炎性反应，提高临床疗效，并且未显著增加药物不良反应。

脑膜炎；注射,脊髓；万古霉素；地塞米松；美罗培南

化脓性脑膜炎是由化脓性细菌侵犯软脑膜引起的急性炎性反应综合征，是儿童时期最常见的中枢神经系统感染性疾病，以发热、颅内压增高、脑膜刺激征及脑脊液脓性改变为主要临床特征，病死率5%～10%[1]，治疗后听力损伤、智力发育迟缓、四肢瘫痪等后遗症发生率 15%～20%[2]。临床治疗中，由于细菌耐药、血脑屏障通透性降低等因素，致使部分患儿成为难治性病例[3]。鞘内注射是在腰椎穿刺基础上将药物直接送入蛛网膜下腔的治疗方法，药物无需经过血脑屏障即可发挥作用。研究表明，鞘内注射抗菌药物较静脉给药治疗化脓性脑膜炎并脑室炎能有效提高脑脊液及脑室内血药浓度，大幅提高治愈率[4]。笔者对难治性化脓性脑膜炎患儿在常规静脉用药基础上联合鞘内注射万古霉素并地塞米松疗法，效果显著，现将结果报道如下。

表1 两组基线特征比较

a：A为肺炎链球菌；B为金黄色葡萄球菌；C为脑膜炎双球菌；D为流感嗜血杆菌

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究方案获得青海省妇女儿童医院医学伦理委员会同意。纳入标准：(1)年龄大于1岁；(2)具备化脓性脑膜炎典型症状、体征表现(头痛、高热、食欲缺乏、呕吐、抽搐、意识改变，脑膜刺激征、巴氏征阳性、腱反射异常等)；(3)脑脊液培养检测到阳性致病菌；(4)头孢噻肟或头孢曲松治疗1周症状未见缓解(体温退而复升，出现惊厥或癫痫症状)；(5)治疗方案经家长知情同意。排除标准：(1)病毒性、结核性及真菌性脑膜炎患儿；(2)感染性休克患儿；(3)其他中枢神经系统疾病患儿；(4)已接受鞘内注射或使用此次研究药物者。所有患儿依据《儿童化脓性脑膜炎的诊断和治疗》[5]中的标准确诊。

入选2014年6月至2015年3月青海省妇女儿童医院收治的符合上述标准的90例化脓性脑膜炎患儿为研究对象，并依据随机数字表将患儿分为观察组(45例)和对照组(45例)，两组患儿性别、年龄、致病菌构成、病程等基线特征比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 治疗方法 90例患儿均给予降低颅内压、抗惊厥、抗感染、保护脑细胞、营养支持、纠正酸碱平衡紊乱等对症支持治疗。对照组停用青霉素或头孢菌素类抗菌药物等药物，给予美罗培南静脉滴注，剂量120 mg/d，每次30 mg，每8小时静脉滴注1次，连续治疗7～10 d。观察组在对照组基础上联合万古霉素并地塞米松鞘内注射治疗，具体为：腰椎穿刺后，缓慢放出脑脊液3～4 mL送检，然后注入少量预先配置药液(10 mg万古霉素+2 mg地塞米松+生理盐水配置3 mL注射液)，边注射边回抽脑脊液，如此往复5～6次，全部注射完；注射完毕后，患儿去枕平卧4～6 h，适情况再1～2 d注射1次，处方剂量连续注射7次，实际注射5～8次(均为年资10年以上护师和主治医师来操作完成)。

1.3 观察与评价指标 治疗中监测药物不良反应；治疗7 d后采外周静脉血测定两组肿瘤坏死因子α(TNF-α，酶联免疫吸附试验)、C反应蛋白(CRP，散射比浊法)、降钙素原(PCT，电化学发光法)变化，判定炎性反应水平，评价临床疗效；出院后随访3个月，记录后遗症发生率。

疗效评价标准[6]，显效：症状、体征、脑脊液常规、外周血血象检查等4项检查指标均恢复正常；有效：上述4项检查指标中有任何一项未恢复正常；无效：症状、体征无明显改善，脑脊液或外周血白细胞数无明显好转。总有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 炎性标志物变化比较 两组患者治疗7 d，TNF-α、CRP、PCT均较治疗前下降，观察组下降幅度均明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗7d后炎性标志物变化比较±s)

a：P<0.05，与同组治疗前比较；b:P<0.05，与对照组比较

2.2 临床疗效比较 治疗7 d，两组临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组总有效率高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。治疗7 d后，观察组继续原方案，对照组加用鞘内注射万古霉素并地塞米松，最终观察组与对照组因治疗无效分别死亡1、2例；其余患儿治疗至实验室检查正常后出院，观察组平均治疗时间[(12.8±3.9)d]明显少于对照组[(16.7±4.7)d]，差异有统计学意义(t=4.216,P<0.01)。

表3 两组治疗7 d临床疗效比较[n(%)]

2.3 不良反应与后遗症比较 观察组治疗中死亡1例，出现腹泻5例，肝转氨酶升高1例(低于80 U/L)；对照组死亡2例，出现腹泻3例，无肝功损伤患儿。随访期间，观察组出现听力障碍3例，癫痫发作、偏瘫各1例，对照组出现听力障碍5例，癫痫发作、语言障碍、偏瘫各1例。两组药物不良反应及后遗症发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗后不良反应及后遗症发生率比较[n(%)]

3 讨 论

化脓性脑膜炎主要是由肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等引起的中枢神经系统感染性炎症，选择并应用对病原菌敏感且易透过血脑屏障的抗菌药物是化脓性脑膜炎治疗的关键。既往青霉素类或头孢类抗菌药物对化脓性脑膜炎的治疗发挥了巨大作用，但伴随耐药菌的出现、病理因素造成的血脑屏障和血脑脊液屏障通透性降低、蛛网膜黏连及可能存在的自身免疫缺陷等因素使经静脉抗菌药物给药治疗的疗效受到较大限制[7]。

本研究将难治性化脓性脑膜炎患儿基础抗生素改用美罗培南治疗。美罗培南是一种对革兰阳性菌、阴性菌均敏感的新型半合成碳青霉烯类抗菌药物，其母核为卡比培南环，与细菌细胞壁上靶蛋白的亲和力增强，对各种β内酰胺酶尤其是对超广谱β内酰胺酶稳定，易于通过血脑屏障，对革兰阴性菌的杀菌效果优于哌拉西林、第三代头孢菌素、阿米卡星及环丙沙星等药物[8]。同时对革兰阳性菌也具有较高的敏感性，与第三代头孢菌素无交叉耐药性。临床资料显示，在对症支持基础上，美罗培南对头孢菌素类抗菌药物治疗无效的化脓性脑膜炎的总有效率为73%[9]。本研究对照组在综合治疗基础上应用美罗培南，治疗7 d总效率为82.2%，除2例病死患儿外，均好转出院。

脑室用药和鞘内用药是治疗颅内感染的有效方法，前者由于侵袭性较强，潜在神经功能损伤较大，目前已较少应用；后者是通过腰椎穿刺将药物直接注入蛛网膜下腔，进而直接提高脑脊液中血药浓度的注射方法。本研究对观察组患儿在静脉应用美罗培南基础上通过鞘内注射万古霉素合并地塞米松，结果显示临床疗效优于单纯静脉应用美罗培南。其中，万古霉素是对革兰阳性球菌有高效杀菌作用的多肽类抗菌药物，能阻断细胞壁合成，与美罗培南作用互补，但其对血脑屏障的通透性差，采用鞘内注射可有效避免血脑屏障、脑脊液屏障对万古霉素扩散的影响。地塞米松能通过抑制巨噬细胞和上皮细胞的活性而发挥其抗炎作用，能降低受试大鼠因使用抗菌药物造成的基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达及生物学活性，并可降低TNF-α、前列腺素E2(PGE2)水平[10]；另有研究显示，鞘内应用能显著降低脑脊液压力，减轻脑水肿[11]；并能减轻颅内黏连和局部血管损伤，减少静脉注射的不良反应[12]。

化脓性脑膜炎时，脑脊液中的炎性细胞被激活，分泌大量的促炎因子，参与局部炎性反应；同时，抗菌药物的应用破坏了细菌结构，激活炎性细胞因子的“级联反应”。其中，TNF-α是免疫炎性反应的最初启动者和炎性“级联反应”中的关键因子；在感染时血浆CRP水平急剧升高；在严重细菌感染情况下血浆PCT可显著提高。临床常将上述因子血浆水平作为判断细菌感染引发炎性反应程度及预后的重要标记物[13-15]。两组患者治疗7 d后，上述炎性标记物水平均不同程度下降，提示病情有所缓解，观察组炎性标记物降幅均显著高于对照组，进一步说明在联合应用万古霉素并地塞米松鞘内注射后，观察组炎性反应抑制程度高于对照组。炎性反应的减弱可有效减轻通过细胞因子介导的脑血管炎、脑水肿、颅内压升高等病理改变，进而大幅缩短治疗时间。

临床安全性及后遗症方面。观察组有1例出现肝转氨酶升高(ALT 64 U/L、AST 60 U/L)，笔者分析可能是万古霉素引发，出现上述症状停止鞘内注射3 d，转氨酶均降至正常范围，对于急性肝损伤患儿，笔者建议除立即停药外，应给予还原性谷胱甘肽等保肝治疗。另外，鞘内注射地塞米松均为小剂量、短疗程，未发现文献报道的消化道出血、血糖升高等病例[16]。听力障碍、癫痫、偏瘫、语言障碍均是化脓性脑炎的常见后遗症，观察组随访期内听力障碍、语言障碍发生率略低于对照组，亦说明鞘内注射万古霉素并地塞米松治疗化脓性脑膜炎至少不增加后遗症的发生率。

综上所述，小儿难治性化脓性脑膜炎在静脉注射美罗培南基础上联合鞘内注射万古霉素并地塞米松能进一步抑制炎性反应，提高临床疗效，并且未显著增加药物不良反应，对难治性患儿可采用该方法改善治疗效果。

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Efficacy of intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone in treating refractory purulent meningitis in children*

MaXiaoyun1,LiZhao1,WangXuejun1,YeJianjun1,MaYongping2,LiYing3△

(1.DepartmentofPediatricNeurology，QinghaiProvincialWomen′sandChildren′sHospital,Xining,Qinghai810000,China;2.DepartmentofObstetricsandGynecology,QinghaiProvincialWomen′sandChildren′sHospital,Xining,Qinghai810000,China;3.DepartmentofNeurology,HaikouMunicipalPeople′sHospital,Haikou,Hainan570208,China)

Objective To observe and investigate the efficacy and safety of combining with intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone based on intravenous meropenem for treating refractory purulent meningitis in children.Methods Ninety children cases of refractory purulent meningitis from June 2014 to March 2015 were randomized into the observation group (45 cases) and control group (45 cases) according to the random number table method.The control group was given intravenous meropenem therapy,on this basis the observation group was added with intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone.The changes of serum inflammatory markers and clinical efficacies after 7 d treatment were compared between the two groups,and the incidence rate of sequelae in the two groups were recorded after 3- months follow up.Results The descend ranges of TNF-α,CRP and PCT after 7 d treatment in the observation group were (87.3±21.8)pg/mL,(47.9±10.7)mg/L and (348.9±67.3)pg/mL,which were significantly higher than (61.5±18.5)pg/mL,(33.0±7.9)mg/L,(263.7±61.5)pg/mL in the control group(P<0.05).There was statistically significant difference in clinical efficacy between the two groups (Z=2.086,P=0.037),the total effective rate in the observation group was 93.3%,which was higher than 82.2% in the control group (χ2=2.589，P=0.108);the average treatment duration in the observation group was(12.8±3.9 )d,which was significantly less than (16.7±4.7)d in the control group,the difference was statistically significant(t=4.216,P<0.01).There were no statistically significant differences in the incidence rate of adverse drug reactions and sequelae between the two groups (P>0.05).Conclusion With intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone based on intravenous meropenem therapy for treating purulent meningitis,can further inhibit the inflammatory reaction,and increases clinical efficacy without significantly increasing adverse drug reactions.

meningitis;injections,spinal;vancomycin;dexamethasone;meropenem

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.014

海南省自然科学基金资助项目(812166)；青海大学附属医院中青年科研项目(2014-QYY-16)。 作者简介：马小云(1970-)，副主任医师，本科，主要从事小儿神经系统疾病的研究。△

，E-mail:mxyhzu@126.com。

R515.2

A

1671-8348(2017)22-3070-03

2017-02-18

2017-04-06)