冠心病合并糖尿病患者dTP分析及随访*

王志军，田 俊，周建芝，刁增利，黄宇玲，刘铁楠，李海涛

(1.华北理工大学附属医院心血管内科，河北唐山 063020；2.华北理工大学校医院，河北唐山 063000)

论著·临床研究

冠心病合并糖尿病患者dTP分析及随访*

王志军1，田 俊1，周建芝2，刁增利1，黄宇玲1，刘铁楠1，李海涛1

(1.华北理工大学附属医院心血管内科，河北唐山 063020；2.华北理工大学校医院，河北唐山 063000)

目的 分析冠心病(CHD)合并糖尿病(DM)患者11脱氢血栓素B2/6-酮前列环素比值(11-dh-TXB2/6-k-PGF1a，dTP)及与主要不良心血管事件(MACE)和再住院之间的关系。方法 选择2013年7月至2014年6月270例CHD患者作为研究对象，其中136例非DM患者(非DM组)，134例合并DM患者(DM组)。记录患者临床情况，测量身高、体质量、血压、心率等指标，完善心电图、超声心动图、冠状动脉造影等检查。测定两组患者11-dh-TXB2和6-k-PGF1a水平，计算dTP值。随访1年，记录患者MACE事件及再次住院情况。Epdate软件建库，SPSS 17.0软件进行统计分析。结果 非DM组与DM组dTP分别为1.8±0.6和2.0±0.7，差异有统计学意义(P<0.05)。对于非DM组，hs-CRP、收缩压、舒张压、冠状动脉病变数及严重病变数与dTP相关(P<0.05)。而对于DM组，hs-CRP、血糖、胆固醇水平、冠状动脉病变数及严重病变数与dTP相关(P<0.05)。随访1年，非DM组和DM组患者发生MACE事件分别为33例(24.3%)和44例(32.8%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。非DM组和DM组再次住院患者分别为12例(8.8%)和24例(17.9%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。发生MACE的患者与无MACE的患者住院时dTP分别为2.3±0.8和1.8±0.6，差异有统计学意义(P<0.05)。再住院患者与未再住院组患者住院时dTP分别为2.4±1.0和1.9±0.6，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CHD合并DM患者dTP明显增高，提示血小板明显活化，且较高的dTP增加了患者MACE事件及再次住院风险，应该强化抗血小板治疗。

冠心病；糖尿病；心血管系统；血小板活化；随访研究；dTP

血小板活化在冠心病(CHD)的发生、发展中起到重要的作用，血小板活化产生的血栓素A2(TXA2)能诱导血小板聚集、收缩血管、减少冠状动脉血流、诱发心肌缺血。血管内皮细胞生成的前列腺素I2(PGI2)能扩张血管、抑制血小板聚集,增加冠状动脉血流、改善心肌缺血。TXA2/PGI2失衡参与了CHD的发生及发展[1-3]，但人体内TXA2及PGI2指标不稳定，11脱氢血栓素B2(11-dh-TXB2)是TXA2的稳定的代谢产物、不受体外因素的影响，并且半衰期较长，没有生物活性，不诱导或阻止血小板聚集，能够比TXA2更客观地反映血小板活化程度[4]。6-酮前列腺素F1a(6-k-PGF1a)为PGI2稳定的代谢产物，能够抑制血小板活化，抑制血小板介导的动脉血栓形成，改善血管内皮功能[5]。所以11-dh-TXB2/6-k-PGF1a比值(dTP)能够更为全面地反映血小板活化和血管内皮功能。糖尿病(DM)是CHD的等危症，CHD合并DM患者预后更差，所以笔者进行CHD合并DM患者的dTP分析及随访研究，以期对CHD 合并DM患者的防治提供一些临床证据。

表1 两组患者一般资料比较±s)

续表1 两组患者一般资料比较±s)

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年7月至2014年6月华北理工大学附属医院收住院的270例CHD患者，其中136例为非DM(非DM组)、134例合并DM(DM组)。患者平均年龄(63.3±10.6)岁，男163例，女107例。CHD诊断：所有患者均通过冠状动脉造影(冠状动脉狭窄程度大于50%)检查确诊为CHD。DM的诊断符合下列条件之一：有明确的DM史，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L,餐后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L。排除了阿司匹林过敏、哮喘、恶性肿瘤、风湿活动等免疫性疾病，严重的肝肾功能不全和全身其他系统疾病的患者；各种血液病、出血性疾病或有出血倾向，有抗血小板和抗凝治疗禁忌证的患者。所有患者均知情同意，本研究经华北理工大学附属医院伦理委员会审核并通过。

1.2 方法

1.2.1 研究指标 记录患者烟、酒等嗜好，家族史、既往病史等；记录血压、心率、身高、体质量等指标。测定血常规、凝血功能及生化指标。其中生化指标包括肝功能、血肌酐(Cr)、尿酸(UA)、心肌酶、血糖、血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标。取患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法原理定量测定血浆11-dh-TXB2及6-k-PGF1a水平，试剂盒购自美国Cayman化学试剂公司，计算dTP=11-dh-TXB2/6-k-PGF1a。高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平检测试剂盒购自美国Beckman公司。

1.2.2 随访 所有患者随访1年，记录患者不良心血管事件(MACE)发生及再住院情况。本次研究的MACE包括不稳定型心绞痛、心肌梗死、心源性死亡等。

2 结 果

2.1 两组患者的一般研究指标分析 非DM组与DM组性别情况比较，差异无统计学意义(男/女：85/51vs.78/56，χ2=0.519，P=0.534)。两组患者年龄、体质量指数(BMI)、收缩压、舒张压、心率、hs-CRP、Cr、UA、TG、胆固醇(CHO)、LDL-C、HDL-C等各项生化指标的水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2 两组患者的dTP分析 分析非DM组及DM组dTP，结果显示：非DM组患者dTP为1.8±0.6，DM组患者 dTP为2.0±0.7，两组比较差异有统计学意义(t=-0.265 5,P=0.008)。入选的CHD患者中，高血压患者182例(67.4%)，介入治疗的患者146例(54.1%)，分析高血压患者、介入治疗患者dTP，结果显示：高血压患者的dTP为2.0±0.7，高于正常血压患者dTP(1.8±0.8)，差异有统计学意义(t=-2.877，P=0.004)；介入治疗患者的dTP(2.0±0.7)高于未进行介入治疗的患者dTP(1.8±0.6)，差异有统计学意义(t=-2.464，P=0.014)。

进一步分析本次研究的指标与dTP的关系，结果显示：与dTP水平相关的因素包括：hs-CRP、血糖、TG、CHO、LDL水平、冠状动脉病变数、冠状动脉严重病变数，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 所有患者dTP的相关因素分析(n=270)

2.3 相关性分析 在非DM组CHD患者中，hs-CRP、收缩压、舒张压水平、冠状动脉病变数及严重病变数与dTP水平相关，差异有统计学意义(P<0.05)。而对于DM组CHD患者，hs-CRP、血糖、CHO水平、冠状动脉病变数及严重病变数与dTP水平相关，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组dTP相关因素分析

2.4 随访结果 非DM组及DM组患者随访1年，共发生77例(28.5%)MACE事件，其中非DM组33例(24.3%)，DM组44例(32.8%)。DM组CHD患者MACE事件发生率高于非DM组，但差异无统计学意义(χ2=2.432，P>0.05)。非DM组及DM组患者再住院率合计为13.3%(36/270)，DM组患者再住院率[17.9%(24/134)]高于非DM组患者[8.8%(12/136)]，差异有统计学意义(χ2=4.823，P<0.05)。

2.5 两组的MACE及再住院与dTP分析 发生MACE的患者住院时dTP(2.3±0.8)高于无MACE的患者(1.8±0.6)，差异有统计学意义(t=-6.126，P=0.001)；再住院患者住院时dTP(2.4±1.0)高于未再住院患者(1.9±0.6)，差异有统计学意义(t=-4.439，P=0.001)。

3 讨 论

CHD合并DM的患者临床预后差，这些患者的血小板活化水平有待于进一步深入研究与评价。正常生理状态下，血浆TXA2水平与PGI2水平保持着动态平衡,而病理因素可引起血小板活化和内皮细胞损伤,TXA2与PGI2水平失衡,诱发血小板聚集、血管痉挛及血栓形成。DM患者可产生过量的炎性因子，为拮抗血管收缩及炎性反应，机体代偿性合成6-k-PGF1a，导致6-k-PGF1a 水平升高，对抗TXA2的血管收缩、血小板聚集的作用，考虑可能由于血管内皮功能障碍促进了PGI2合成[6]。应用dTP来反映TXA2与PGI2的作用状态，相比于单一进行TXA2或PGI2的研究能够更加全面地反映血小板的活化状态。

本研究显示，与非DM组相比，DM组的CHD患者dTP显著升高，并且高血压患者、介入治疗患者的dTP有明显增高的趋势。说明上述患者血小板活化更为明显，所以对于DM组的CHD患者，尤其是同时有高血压病或者进行了冠状动脉介入治疗的患者，更应该进行规范的强化抗血小板治疗。进行介入治疗的患者dTP较高，可能与进行介入治疗的患者病情较重、冠状动脉病变部位较多有关。有研究显示，DM组的血小板活化更明显，而且应用抗血小板药物后容易产生抗血小板药物抵抗或低反应[7-8]。Bochenek等[9]研究提示，对于合并DM的CHD患者血小板活性增强，其机制可能与血小板功能和血管内皮功能的相互作用有关。Price等[10]研究也表明，对于CHD合并DM介入治疗术后的患者，血清纤维蛋白原水平的升高是发生血小板药物抵抗及MACE的独立危险因素，DM本身也是CHD介入治疗患者发生抗血小板药物抵抗的独立危险因素。Jaumdally 等[11]研究显示，尽管进行了强化抗血小板治疗，但是介入治疗术后血小板的活化水平仍明显增加。所以国内外指南均强调：CHD合并DM患者、高血压患者、冠状动脉介入治疗术后患者均应进行强化抗血小板药物治疗。

本研究也显示，hs-CRP、血糖、TG、CHO、LDL水平、冠状动脉病变数、冠状动脉严重病变数等指标与dTP有关。对于非DM组，hs-CRP、收缩压、舒张压水平、冠状动脉病变数及严重病变数与dTP相关。而对于DM组的CHD患者，hs-CRP、血糖、CHO水平、冠状动脉病变数及严重病变数与dTP相关。由此可见，血糖及血脂代谢紊乱、冠状动脉病变数均与dTP有关。与Ma等[5]的研究结果一致，可见dTP能够反映血小板活化水平，是血栓形成和动脉粥样硬化的标志，dTP下降对心血管疾病患者有益。Osmancik 等[12]研究结果提示，血糖水平和TG水平参与血小板活化。DM组CHD患者尽管应用了阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物，但是患者血小板活化程度明显高于非DM的CHD患者[13]。

对患者随访1年发现，与未合并DM组比较，DM组发生MACE事件发生率有增高的趋势，患者再次住院率明显增加，发生MACE及再次住院的患者住院时dTP明显高于无MACE发生及未再次住院的患者。说明dTP越高，将来发生MACE的风险及再次住院的可能性越大。Asher等[14]研究也显示，CHD患者抗血小板治疗的效果存在个体差异,吸烟、DM、高体质量指数和肾功能不全等,导致抗血小板药物治疗抵抗或低反应，从而导致患者MACE的发生、预后较差。Alexopoulos[15]研究指出，对于高风险的人群，如ST段抬高型心肌梗死、DM、慢性肾病、老年和低体质量患者建议应用新型抗血小板药物强化抗血小板治疗。应用普拉格雷、替格瑞洛等新型抗血小板药物替换氯吡格雷治疗，可以达到更快、更强的抑制血小板活化的作用，而且目前尚未发现药物抵抗现象。

综上所述，dTP的升高与CHD病情的严重性、MACE及再次住院有关,由于该指标能够综合评价血小板功能及内皮功能两个方面的影响，较为全面地评价血小板活化水平，应该引起临床的充分重视，以指导强化抗血小板治疗。

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Analysis and follow-up of dTP value in patients with coronary heart disease complicating diabetes*

WangZhijun1,TianJun1,ZhouJianzhi2,DiaoZengli1,HuangYuling1,LiuTienan1,LiHaitao1

(1.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospital,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan,Hubei063020,China;2.HospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan,Hebei063000,China)

Objective To analyze the dTP value in the patients with coronary heart disease (CHD) complicating diabetes mellitus (DM) and its relationship with major adverse cardiovascular events (MACE) and rehospitalization.Methods Two hundreds and seventy CHD patients were selected as the research subjects,including 136 cases of non-MD and 134 cases of DM.Their clinical condition was recorded.The indicators such as height,body mass,blood pressure and heart rate were measured.ECG,echocardiography,coronary angiography and other examiantions were carried out.The various indicators were detected.11-dh-TXB2 and 6-k-PGF1a levels were detected in the two groups and then dTP value was calculated.The 1-year follow-up was performed,MACE and rehospitalization were recorded.Epdate software was used for building a database and SPSS 17.0 software was applied for conducting the statistical analysis.Results The dTP level in the f non-DM and DM patients were 1.8±0.6 and 2.0±0.7 respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).For the non-DM CHD group,hs-CRP,systolic blood pressure,diastolic pressure,lesions number and severe lesions number were correlated with dTP level(P<0.05).For the complicating DM CHD group,hs CRP,blood glucose,CHO level,lesions number and severe lesions number were correlated with dTP level(P<0.05).After 1-year follow-up,MACE had 33 cases (24.3%) in the non-DM group and 44 cases (32.8%) in the DM group respectively,the difference was not statistically significant (P>0.05).The rehospitalized cases had 12 cases (8.8%) in the non-DM group and 24 cases (17.9%) in the DM group respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).The dTP levels of MACE occurrence and non-MACE occurrence were 2.3±0.8 and 1.8±0.6 respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).The dTP levels of rehospitalized patients and non-rehospitalized patients were 2.4±1.0 and 1.9±0.6 respectively,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion The dTP level in the patients with CHD complicating DM is significantly increased,suggesting that platelet is obviously activated,moreover higher dTP level increases the risk of MACE and rehospitalization.So the anti-platelet therapy should be strengthened.

coronary disease；diabetes mellitus;cardiovascular system;platelet activation;follow-up study;dTP

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.012

河北省卫生厅医学研究重点课题计划项目(20100474)。 作者简介：王志军(1970-)，主任医师，博士，主要从事心血管疾病的临床与基础研究。

R541.4

A

1671-8348(2017)22-3063-03

2017-02-26

2017-04-14)