短期米力农治疗对急性心力衰竭综合征患者血流动力学和心功能的影响

赵霞，任海明，王明生， 晋炳申

短期米力农治疗对急性心力衰竭综合征患者血流动力学和心功能的影响

赵霞1，任海明1，王明生1， 晋炳申2

目的 观察静脉注射米力农对住院急性心力衰竭综合征（AHFS）患者血流动力学和心功能的影响。方法 选择2015年9月～2017年3月于北京市石景山医院住院的120例AHFS患者，入院48 h内进行肺动脉导管监测。研究对象在常规治疗基础上，随机分为4组：0.5 μg米力农（低剂量组）、1.0 μg米力农（中剂量组）、1.5 μg米力农（高剂量组）和安慰剂组，每组30例，通过生理盐水配成不同剂量米力农（鲁南贝特制药有限公司；规格：5 ml：5 mg×2支），安慰剂组给予生理盐水。米力农或生理盐水通过输液泵静脉注射，速率为100 ml/h，持续时间为6 h。然后观察所有研究对象米力农治疗前后的肺毛细血管楔压（PCWP）、心脏指数（CI）、平均右心房压（RAP）和每搏功指数（SWI）、左心室收缩末期内径（LVESD） 、左心室舒张末期内径（LVEDD）和左室射血分数（LVEF）。结果 120例研究对象，其中男性105例，平均年龄是（55±11）岁。四组患者组间在性别、年龄、病因、基线血流动力学及心功能无统计学差异（P＞0.05）。治疗结束后，安慰剂组PCWP变化是0.0 mmHg；低剂量组变化-3.2 mmHg，中剂量组变化-3.3 mmHg，高剂量组变化-4.7 mmHg。与安慰剂组相比，米力农各组PCWP均显著降低，差异有统计学意义（P均＜0.05），并呈剂量依赖性。治疗后中剂量组和高剂量组收缩压明显增高，而且高剂量组高于中剂量组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。与安慰剂组比较，所有剂量米力农组患者心率均降低，并呈剂量依赖性（P均＜0.05）。与安慰剂组比较，高剂量组患者CI增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。中剂量组患者LVESV降低明显高于安慰剂组（P=0.03）。而低剂量和高剂量组平均变化与安慰组相比较均无统计学差异（P＞0.05）。高剂量组治疗后LVEDV降低明显高于安慰剂组（P=0.02）。而低剂量和中剂量组平均变化与安慰组相比较均无统计学差异。结论 大剂量米力农可改善AHFS患者PCWP，增加收缩压并降低心率。

米力农；急性心力衰竭综合征；血流动力学；心功能

近年来因急性心力衰竭综合征（AHFS）住院患者持续增加，主要原因是肺淤血。虽然大多数AHFS患者入院时血压正常或增高，但约10%患者心输出量降低[1]。对于上述患者治疗指南推荐静脉注射正性肌力药物[2]。虽然洋地黄类药物可改善低心输出量患者血流动力学，引起低血压或心律失常[3]。米力农是一种磷酸二酯酶抑制药，可以增加细胞内环磷酸腺苷，从而促进Ca2+内流增加，从而产生正性肌力作用，改善心脏收缩功能；同时可使血管平滑肌松驰，扩张动静脉血管，从而使心脏前后负荷降低，增加心输出量[4]。有研究表明，米力农可改善心力衰竭患者的心功能，并提高抢救成功率，且临床安全性较高[5]。因而，本研究旨在评估3种不同剂量米力农对AHFS患者的短期效应，包括血流动力学和心功能。

1 资料和方法

1.1 研究对象及分组 选择2015年9月～2017年3月于北京市石景山医院住院的120例AHFS患者作为研究对象。入选标准：①左室射血分数≤35%；②接受常规心力衰竭治疗方法（依据病情选择利尿剂、血管扩张剂和β-受体阻断剂等）；③收缩压在90～150 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）之间；④心率在60～110 次/min之间。排除标准：①洋地黄治疗；②房颤患者；③左束支传导阻滞；④安装心脏起搏器；⑤血清肌酐水平＞30 mg/dl；⑥肝肾功能严重损伤者。本研究获医院伦理委员会批准。所有患者或及其家属均签署知情同意书。研究对象随机分为4组：0.5 μg米力农（低剂量组）、1.0 μg米力农（中剂量组）、1.5 μg米力农组（高剂量组）和安慰剂组。

1.2 治疗方法 所有研究对象在入院后进行肺动脉导管监测。各组均在常规治疗的基础上，米力农各组另外给予0.5 μg、1.0 μg和1.5 μg米力农（鲁南贝特制药有限公司，规格：5 ml：5 mg×2支），通过生理盐水配成不同剂量米力农，安慰剂组另外给予生理盐水。米力农或生理盐水通过输液泵静脉注射，速率为100 ml/h，持续时间为6 h。

1.3 血流动力学检测 通过肺动脉导管监测研究对象米力农治疗前后的肺毛细血管楔压（PCWP）、心脏指数（CI）、平均右心房压（RAP）和每搏功指数（SWI）等。

1.4 心功能检测 采用美国GE 公司产的心脏彩色多普勒超声仪进行检测，探头频率为2.0～5. 0 MHz，测定左心室收缩末期内径（LVESD） 、左心室舒张末期内径（LVEDD） 和左室射血分数（LVEF）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计量资料采用平均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者基线特征 120例研究对象，其中男性105例，平均年龄是（55±11）岁。在米力农治疗前均接受常规心力衰竭治疗。所有研究对象平均收缩压（116±13）mmHg；舒张压（70± 8）mmHg；心率（73±10）次/min；PCWP （25 ±5）mmHg， CI（2.7 ±0.8）L/min/m2；LVEF（27±7）% （表1，2）。各组间在性别、年龄、病因、基线血流动力学及心功能无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。

2.2 各组患者治疗后血液动力学变化 治疗结束后，安慰剂组PCWP变化是 0.0±3.6 mmHg；低剂量米力农组变化组变化-3.2±6.8 mmHg，中剂量米力农组变化-3.3±5.5 mmHg，高剂量米力农组变化-4.7±5.9 mmHg。与安慰剂组相比，各剂量米力农组PCWP均显著降低（P＜0.05），并呈剂量依赖性 （图1）。安慰剂组收缩压变化为1.3±11.3 mmHg，治疗后中剂量和高剂量米力农组患者收缩压变化分别为8.3±12.1 mmHg和15.6 ±15.3 mmHg， 中剂量和高剂量米力农组收缩压增高较安慰剂组更为明显 （P＜0.05），且高剂量米力农组收缩压变化高于中剂量米力农组（P＜0.05）。与安慰剂组相比，各剂量米力农组心率均显著降低（P＜0.05），并呈剂量依赖性（图1～2 ）。

2.3 心功能变化 与安慰剂组比较，中剂量米力农组患者LVESV显著降低（P=0.031）。而低剂量和高剂量米力农组平均变化与安慰组相比较均无统计学差异。安慰剂组治疗后LVEDV平均变化是-3.9±32.4 ml，低剂量米力农组患者LVEDV变化是-4.0±30.8 ml ，中剂量米力农组患者LVEDV变化是-6.4±28.5 ml，高剂量米力农组患者LVEDV变化是-14.1±26.3 ml ，与安慰剂组相比，高剂量米力农组患者LVEDV变化差异具有统计学差异（P=0.021）。而低剂量和中剂量米力农组平均变化与安慰组相比较均无统计学差异。与安慰剂组相比，高剂量米力农治疗后E波减速时间明显增高（P=0.042）。而低剂量和中剂量米力农组平均变化与安慰组相比较均无统计学差异（P＞0.05）。

表1 各组患者基线临床特征描述及比较

表2 各组患者基线血流动力学及心功能参数描述及比较

2.4 不良反应 治疗期间无患者死亡。患者出现的不良反应，主要是呕吐和滴注部位疼痛。其中低剂量组和安慰剂各2例发生不良反应；中剂量组6例；高剂量组10例，不良反应程度与剂量相关，但不危及生命。

图1 各组患者治疗期间及治疗后侵入性血流动力学参数（PCWP：肺毛细血管楔压；CI：心脏指数；RAP：平均右心房压；SWI：每搏功指数；蓝：低剂量组；红：中剂量组；绿：高剂量组）

图2 各组患者治疗期间及治疗后非侵入性血流动力学参数（蓝：低剂量组；红：中剂量组；绿：高剂量组）

表3 各组患者米力农治疗后心功能指标变化

3 讨论

AHFS指的是患者突然或渐进的心功能不全症状和体征的出现， 需要马上进行相关处理。但是目前临床上缺乏有说服力的临床试验， 所以对AHFS的治疗指南仍未出台。研究已经表明，AHFS患者在入院6～12 h内，甚至入院前积极处理可能对这些患者带来好的临床效果[6]。AHFS的常规治疗包括利尿剂、血管扩张剂及正性肌力药物等。然而对于收缩压正常的AHFS患者一般不推荐使用正性肌力药物。但如果AHFS患者心输出量降低，可以考虑传统的正性肌力药物。因而本研究观察了米力农对收缩压正常且心输出量降低的AHFS患者的短期效应，包括血流动力学和心功能。

绝大多数AHFS患者主要是因肺及全身充血导致左心室充盈压增高，而不是心输出量降低而住院[7]。虽然大多数患者在入院时血压正常或增加，但大约10%患者由于心输出量降低可导致低血压[8]。虽然正性肌力药物可以改善低心输出量的急性心力衰竭患者血流动力学，但能引起低血压和心律失常[3]。有临床试验表明，AHFS患者短期注射左西孟旦可使临床症状得到改善，但可发生低血压，心房和室性心律失常，且早期死亡率呈上升趋势[9]。静脉短期使用合并有血管舒张性质的正性肌力药物可能与出院后死亡率增加相关[10]。使用正性肌力药物，可能进一步降低AHFS患者血压，从而减少冠状动脉灌注，导致心肌受损。而本研究证实，AHFS患者静脉滴注不同剂量米力农，再加上常规治疗，可快速改善患者PCWP和LVEF。与此同时，这些患者收缩压增高，而心率和左室舒张末期容积减少，仅仅1.5 μg米力农组患者CI提高。心脏超声检测证实AHFS患者治疗后E波减速时间提高，其是评估左室舒张功能的指标。本研究与以往结果的差异可能是由于选取的研究对象不同所致：以往研究选择的对象是广义的AHFS患者，AHFS患者分为5种亚型，有些亚型是禁止应用正性肌力药物的，而本研究选择的这种类型AHFS患者适用于正性肌力药物治疗。上述结果提示，在临床上要根据AHFS患者的特征选择合适的治疗药物。但是本研究具有一定的局限性。首先，我们没有研究米力农对相关症状的影响；其次，缺乏超声心动图检查结果，不能更明确的解释结果。

总之，本研究结果表明，短期静脉注射米力农可改善收缩压正常且心输出量降低AHFS患者的血流动力学及心功能。下一步需要增加样本量并延长观察期，明确其对AHFS患者预后及死亡率的影响。

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本文编辑：阮燕萍

Influence of short-term milrinone therapy on hemodynamics and heart function in patients with acute heart failure syndromes

Zhao Xia*, Ren Haiming, Wang Mingsheng, Jin Bingshen.
*Department of Cardiovasology, Beijing Shijingshan Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100043, China.
Corresponding author: Wang Mingsheng, E-mail: wangmsbj@163.com

Objective To observe the influence of intravenous injection of milrinone on hemodynamics and heart function in patients with acute heart failure syndromes (AHFS). Methods AHFS patients (n=120) were chosen from the Beijing Shijingshan Hospital from Sept. 2015 to Mar. 2017, and monitored with pulmonary artery catheter within 48 h after hospitalization. The patients were randomly divided into 4 groups： low-dose milrinone group (0.5 μg), mid-dose milrinone group (1.0 μg), high-dose milrinone group (1.5 μg) and placebo group (normal saline, each n=30). Milrinone or normal saline were injected intravenously through infusion pump in a velocity of 100 mL/h for 6 h. The indexes of pulmonary capillary wedge pressure (PCWP), cardiac index (CI), mean right atrial pressure (MRAP), stroke work index (SWI), left ventricular end systolic diameter (LVESD), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were observed in all groups before and after treatment. Results In 120 patients, 105 were male ones and their average age=(55±11). The difference in sex, age, disease causes, baseline hemodynamics and heart function had no statistical significance among 4 groups (P＞0.05). The change of PCWP was 0.0 mmHg in placebo group, -3.2 mmHg in low-dose milrinone group, -3.3 mmHg in mid-dose milrinone group and -4.7 mmHg in high-dose milrinone group after treatment. PCWP decreased significantly in all milrinone groups compared with placebo group (all P＜0.05) showing a doseindependence. The systolic blood pressure increased significantly in mid-dose milrinone group and high-dose milrinone group, and was higher in high-dose milrinone group than that in mid-dose milrinone group (all P＜0.05). The heart rate decreased in all milrinone groups compared with placebo group (all P＜0.05) showing a dose-independence. CI increased in high-dose milrinone group compared with placebo group (P＜0.05) and LVESV was significantly higher in mid-dose milrinone group than that in placebo group (P=0.03). The mean changes of CI and LVESV had no statistical difference among low-dose milrinone group, high-dose milrinone group and placebo group (P＞0.05). The decrease of LVEDV was significantly higher in high-dose milrinone group than that in placebo group (P=0.02), while mean change of LVEDV had no statistical difference among low-dose milrinone group, middose milrinone group and placebo group after treatment. Conclusion The high-dose milrinone can improve PCWP, promote systolic blood pressure and reduce heart rate in AHFS patients.

Milrinone; Acute heart failure syndromes; Hemodynamics; Heart function

R541.4

A

1674-4055(2017)08-0980-04

1100043 北京,首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院心血管内科;2100043 北京,首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院心血管外科

王明生,E-mail：wangmsbj@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.25