阿托伐他汀与阿司匹林联合用药预防缺血性脑卒中复发效果的Meta分析

王新亚，瞿心远，张明芝

阿托伐他汀与阿司匹林联合用药预防缺血性脑卒中复发效果的Meta分析

王新亚1，瞿心远1，张明芝1

目的 系统评价阿司匹林与阿托伐他汀联合用药预防缺血性脑卒中复发以及卒中后短暂性脑缺血发作的疗效。方法 通过计算机检索Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library、维普、中国知网、万方等数据库，搜集符合要求的随机对照试验研究，提取效应指标和相关资料，采用stata14.0统计软件进行Meta分析。结果 共纳入28篇文献，包括3999例缺血性脑卒中患者。纳入的28篇文献均报告了脑卒中复发危险性，经Meta分析结果显示，与单独用阿司匹林组相比，阿托伐他汀和阿司匹林联合用药组缺血性脑卒中复发风险为（RR=0.36，95%CI：0.30～0.43，P＜0.001）；有8个研究报告脑卒中后短暂性脑缺血发作的风险，与单独用药相比，联合用药短暂性脑缺血发作风险（RR=0.42，95%CI：0.29～0.59，P＜0.001）。结论 阿司匹林与阿托伐他汀联合用药相比阿司匹林单独用药可以降低缺血性脑卒中患者的缺血性卒中的复发风险，降低短暂性脑缺血的发作风险。

缺血性脑卒中；阿司匹林；阿托伐他汀；Meta分析

脑卒中是导致居民死亡和致残的第一位原因，至今仍无有效的防治措施[1]。临床上，以缺血性脑卒中最为多见，具有发病率高、致残率高、复发率高和死亡率高的特点。有效治疗脑卒中并降低脑卒中复发和其他心血管事件的发生已是医学界迫切需要解决的问题。目前抗血小板和溶栓治疗是治疗急性缺血性卒中的主要方法，阿司匹林的广泛应用已得到公认[2,3]。他汀类药物是目前临床上应用最为广泛的调脂药物，其中阿托伐他汀是唯一有脑卒中二级预防证据的他汀类药物，20～80 mg的剂量可满足患者的强化调脂需求[4]。阿司匹林联合阿托伐他汀预防急性缺血性脑卒中，可有效调节血脂水平，达到良好的临床效果。但此联合用药在预防缺血性脑卒中复发以及急性脑卒中发作后短暂性脑缺血发作（TIA）的疗效上仍存在争议。本研究通过Meta分析的方法，系统评价阿司匹林单独或与阿托伐他汀联合用药预防缺血性脑卒中复发以及卒中后TIA发作的效果，为后续研究和临床应用提供依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 文献纳入标准：①随机对照试验（RCT），发表形式不限，语种为英文或是中文；②对照组单独服用阿司匹林或者阿司匹林加安慰剂，实验组服用阿托伐他汀和阿司匹林联合用药，不限剂量和服用方法；③受试对象为缺血性脑卒中患者；④结局事件定义为缺血性脑卒中复发或卒中后TIA发作。排除标准：①受试对象采用其他具有溶栓作用的合并用药或给药互换；②综述，重复研究及动物实验；③受试对象接受手术治疗或者为房颤者。

1.2 文献检索 以“阿司匹林”、“阿托伐他汀”、“立普妥”、“脑卒中”、“脑梗死”、“短暂性脑缺血发作”为关键词检索中国知网、万方数据库以及中文维普数据库、以英文关键词“aspirin”、“stroke”、“Atorvastatin”、“TIA”、“transient cerebral ischemia”检索英文数据库Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library检索年限为1990年1月～2016年3月。同时手工检索综述或者纳入研究的参考文献，以减少漏检。文献检索和筛选由两位研究者同时进行，并对检索的文献数量以及纳入的文献进行核对，如意见不统一，由第三人决定。

1.3 纳入文献信息提取与质量评价 按照预先设计好的调查表，由两位研究者独立地从纳入的文献中提取所需要的信息，包括：①文献基本特征，如篇名、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究对象的一般特征、样本含量、用药剂量、观察时间等；③效应指标：与阿司匹林单独用药相比，阿托伐他汀和阿司匹林联合用药缺血性卒中复发和TIA发作的风险强度指标相对危险度（RR）及其置信区间（95%CI）。由两位研究者分别依据Cochrane系统评价员手册5.1.4 版[5]中有关RCT的偏倚风险标准对符合纳入标准的文献进行质量评价，评价内容包括：①是否采用随机分配方法；②是否进行分配方案隐藏；③是否采用盲法；④是否有不完整资料偏倚；⑤是否有选择性报告研究结果；⑥其他偏倚。

1.4 统计学分析方法 本研究采用Stata14.0统计软件进行Meta分析，本研究的效应指标为RR值以及其95%CI。纳入的研究异质性检验采用卡方检验，并结合I2量化研究间的异质性[6]：若P＞0.1，I2＜50%，表明纳入研究结果间具有同质性，则采用固定效应模型分析[7]；若P≤0.1，I2≥50%，则可以认为纳入的研究间存在异质性，需要进行分析异质性来源（包括仔细阅读原文献，亚组分析、敏感性分析等），采用随机效应模型对各研究数据进行合并分析。进一步对纳入的文献进行敏感性分析和亚组分析。采用漏斗图以及Egger’s检验对纳入文献的发表偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出583篇文献，两名研究者根据文章标题和摘要排除非原始研究、重复文章、综述、非随机对照研究、试验组或对照组研究的干预措施与纳入标准不符、研究对象不是缺血性脑卒中患者文献373篇；全文阅读90篇文献后，排除研究设计不符合要求以及研究结局不是脑卒中复发的文献62篇，最终纳入28篇文献，均为中文文献（图1）。

图1 文献检索结果及流程图

2.2 纳入研究的一般特征与方法学质量 本研究共纳入的28篇文献[8-35]，均为临床随机对照试验研究，研究人群均为中国人，共3999例缺血性脑卒中患者。其中，28篇研究[8-35]报道了缺血性脑卒中复发状况，复发总人数为476例，8篇文献[8,11,12,14,15,17,23,29]报道TIA发作风险，TIA发作总人数为127例。其中夏菁[14]的研究对象为三组，分别是阿托伐他汀10 mg+阿司匹林组、阿托伐他汀20 mg+阿司匹林组以及阿司匹林单独用药组。纳入的文献均采用随机化方法分组，其中6项研究[14,29,31,32,34,35]描述了具体的随机方法。所有研究均未描述分配隐藏以及是否采用盲法；王玉华等5项研究[8,9,11-13]报告了退出/失访的人数，对退出/失访原因进行详细描述。纳入的基本特征及方法学质量评价（表1）。

2.3 缺血性脑卒中复发 纳入的28篇文献[8-35]报告患者卒中复发状况，纳入研究之间不存在异质性（χ2=11.93，P=0.997，I2=0.00%）。因此，采用固定效应模型合并效应量。其中夏菁[14]的研究对象为三组，分别是阿托伐他汀10 mg+阿司匹林组、阿托伐他汀20 mg+阿司匹林组以及阿司匹林单独用药组，因此Meta分析包含29个研究结果。加权合并后联合用药组的缺血性脑卒中复发风险低于单独用药组（RR=0.36，95%CI：0.30～0.43）两组之间的差异有统计学意义（P＜0.0001），Meta分析结果见图2。

2.4 TIA发作风险 8项研究[8,11,12,14,15,17,23,29]报告TIA发作事件，各研究间不存在异质性（χ2=3.10，P=0.875，I2=0.00%），采固定效应模型合并效应量。结果显示，联合用药组TIA发作风险要低于单独用药（RR=0.42，95%CI：0.29～0.59），两组之间的差异有统计学意义（P＜0.0001）（图3）。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图2 联合用药组对比单独用药组缺血性卒中复发风险

图3 联合用药组对比单独用药组TIA发作风险

2.5 亚组分析 根据治疗周期不同进行亚组分析，6个月、12个月以及24个月缺血性脑卒中复发风险分别为RR=0.41（95%CI：0.26～0.65）、RR=0.30（95%CI：0.23～0.40）以及RR=0.42（95%CI：0.30～0.59），12个月、24个月治疗周期的TIA发作的风险分别为RR=0.39（95%CI： 0.27～0.58）和RR=0.47（95%CI：0.20～1.12）；根据阿托伐他汀使用剂量分层分析，10 mg剂量的缺血性卒中复发风险为RR=0.28（95%CI：0.15～0.49）、TIA发作的风险为RR=0.56（95%CI：0.31～1.01）；20 mg剂量的缺血性卒中复发风险为RR=0.38（95%CI：0.31～0.46）、TIA发作的风险为RR=0.36（95%CI：0.22～0.58），研究结果见图4。

2.6 发表偏倚与敏感性检验 通过对纳入的文献进行敏感性分析显示，剔除任意一项研究均不会明显改变结论。本研究采用漏斗图与egger’s检验识别发表偏倚，结果提示纳入研究间在缺血性卒中复发风险方面可能存在偏倚（P=0.03），（图5），可能与文献纳入的文献的研究方法质量有差异、阴性研究结果难以发表有关。在TIA发作风险方面不存在偏倚（P=0.45），（图6）。

图4 缺血性脑卒卒中复发以及TIA发作风险分层分析的结果

图5 缺血性卒中复发风险的漏斗图

图6 TIA发作风险的漏斗图

3 讨论

缺血性脑卒中是最常见的脑血管病类型，有研究显示缺血性脑卒中在我国卒中患者亚型中占70%[36]，复发率达17.7%[37]，合理有效的用药和治疗方案是减少缺血性卒中复发以及卒中后TIA发作的重要手段。阿司匹林作为治疗缺血性脑卒中的抗血小板药物，已经得到临床医生的认可[38]并广泛应用[4]。已有大量临床试验结果表明，阿托伐他汀可明显降低脑卒中的复发[39]。近年来，大量临床研究关注阿司匹林与阿托伐他汀联合用药在预防缺血性卒中的复发方面的疗效[40-45]，但是目前研究结果尚不统一，亦无循证研究证据。本研究将首次采用Meta分析的方法综合定量分析阿司匹林与阿托伐他汀联合用药，预防缺血性脑卒中复发与卒中后TIA发作的效果。

本研究结果表明，与阿司匹林单独用药相比，阿司匹林+阿托伐他汀的联合用药可显著降低缺血性脑卒中复发和卒中后TIA发作的风险。目前认为，阿托伐他汀作为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶（HMG-COA）还原酶抑制剂，可抑制总胆固醇合成，增加HDL-C受体代谢并最终降低机体LDL的水平，同时还具有改善内皮功能[46]、减少血小板聚集[47]、抗炎[48]以及保护神经[49]等功能。

本研究根据治疗周期长短进行分层分析，发现6个月、12个月及24个月的联合用药在预防缺血性脑卒中复发方面的疗效均高于单独用药组；但在预防卒中后TIA发作风险方面，24个月治疗周期的联合用药组与单独用药组差异并不明显。表明阿司匹林与阿托伐他汀联合用药并不适宜长期用药。此外，根据患者阿托伐他汀服用剂量分层分析结果显示，10 mg阿托伐他汀服用剂量联合用药组对比单独用药组的缺血性卒中的复发风险要低于20 mg服用剂量，提示阿托伐他汀联合阿司匹林预防缺血性卒中复发无需较高剂量。

本研究主要的优势在于纳入了目前最新的研究，扩大了样本量，综合定量地评价阿司匹林与阿托伐他汀对预防缺血性卒中再发以及卒中后TIA发作风险的疗效。纳入的研究严格按照纳入和排除标准筛选。对纳入研究的干预措施也进行了严格规定，可以排除其他混杂用药对研究结果的干扰。但是由于系统评价是二次研究，论证强度受到多种因素的影响，因此本研究存在一定的局限性：根据纳入和排除标准，没有英文文章纳入本研究，一定程度上限制了本研究的适用性；纳入的个别研究样本量偏较小，但是在本Meta分析中权重较大，可能会对研究结果产生一定的影响；本系统评价所用的资料均为已发表文献，没有纳入非公开发表的文献，如专题报告、未发表的资料、政府报告和其他传统或非传统文献来源的证据。

总而言之，本研究纳入了已发表的相关研究，用Meta分析的方法系统地定量地汇总了这些研究结果，结果是可信的。研究结果显示：阿司匹林与阿托伐他汀联合用药相比阿司匹林单独用药可以降低缺血性脑卒中患者的缺血性卒中的复发风险，降低卒中后TIA的发作风险，且在阿托伐他汀的用量上无需太大剂量,可为急性缺血性脑中康复期临床用药提供参考依据。

[1] Malloy RJ,Kanaan AO,Silva MA,et al. Evaluation of Antiplatelet Agents for Secondary Prevention of Stroke Using Mixed Treatment Comparison Meta-analysis[J]. Clinical therapeutics,2013,35(10)：1490-500.

[2] LANCET. CAST： randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group[J]. Lancet (London, England), 1997,349(9066)：1641-9.

[3] GROUP ISTC. The International Stroke Trial (IST)： a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke * [J]. Lancet (London, England), 1997, 349(9065)： 1569-81.

[4] 中华医学会神经病学分会. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J]. 中华神经科杂志,2015,48(4)：68-74.

[5] Becker L,Oxman A. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.4[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011.

[6] Whitehead A. Meta-analysis of controlled clinical trials[M]. 2003,

[7] Langenberg,Patricia. Meta-Analysis,Decision Analysis,and Cost Effectiveness Analysis： Methods for Quantitative Synthesis in Medicine, 2nd Edition[J]. Medicine & Science in Sports & Exercise, 2000,15(14)：1035.

[8] 王玉华,宿少华,陈国清,等. 阿托伐他汀在缺血性脑血管病二级预防中的应用[J]. 山东医药,2007,47(1)：25-6.

[9] 季芳,李蕾,鲁广肃,等. 他汀类与抗血小板聚集药物联用对缺血性脑血管病患者下肢动脉粥样硬化的干预作用[J]. 中国老年学杂志,2008, 28(2)：151-3.

[10] 马璟,李燕辰,马风琴,等. 阿托伐他汀钙对缺血性脑血管病复发的影响[J]. 宁夏医学杂志,2009,31(5)：433-4.

[11] 王欣. 阿托伐他汀在缺血性脑血管病二级预防中的疗效观察[J].心脑血管病防治,2009,9(3)：200-1,157.

[12] 王彦阔,孙丽萍,张敏,等. 他汀类药物对动脉粥样硬化性脑梗死二级预防的研究[J]. 中国实用神经疾病杂志,2009,12(15)：38-40.

[13] 吴莉娟. 阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化影响及其在预防脑梗死复发中作用[J]. 陕西医学杂志,2009,37(8)：1063-5.

[14] 夏菁,周维智,刘晓红. 小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块及血液生化指标的影响[J]. 中国脑血管病杂志, 2009,6(4)：189-93.

[15] 何荣芬,刘秀英,袁刚,等. 阿司匹林肠溶片联合阿托伐他汀预防脑梗死再发疗效观察[J]. 中国药师,2012,15(6)：863-4.

[16] 柯昭民,张文荣. 探讨他汀类药物在预防脑梗死中的应用[J]. 当代医学,2012,18(3)：132-3.

[17] 刘莉. 他汀类药物对动脉粥样硬化性脑梗死二级预防的有效性及安全性分析[J]. 健康必读（下旬刊）,2012,(2)：277-8.

[18] 马正荣. 阿司匹林联合阿托伐他汀预防脑梗死复发临床疗效分析[J]. 实用临床医药杂志,2012,16(21)：92-3.

[19] 谭向红. 他汀类与抗血小板聚集药物联用对缺血性脑血管病临床效果分析[J]. 医药前沿,2012,02(11)：223-4

[20] 赵慧娟,李坤. 阿托伐他汀预防脑梗死的复发的临床研究[J]. 医药论坛杂志,2012,33(3)：37-9.

[21] 陈锡阳,王顺华,严仕华,等. 阿托伐他汀联用阿司匹林预防缺血性脑卒中复发300例临床分析[J]. 现代仪器与医疗,2013,19(3)：47-9.

[22] 王喜春,马冲,梁庆成. 阿托伐他汀联合阿司匹林对脑梗死患者的疗效及预后的影响[J]. 中国现代医生,2013,51(15)：79-80.

[23] 肖承昊. 阿托伐他汀联合拜阿司匹林预防缺血性脑卒中复发50例[J]. 中国药业,2013,22(23)：86-7.

[24] 赵伟红. 他汀类药物预防脑梗死再发的效果评价[J]. 实用中西医结合临床,2013,13(9)：14-5.

[25] 宋巧. 阿托伐他汀联合阿司匹林治疗缺血性脑卒中价值分析[J].药物与人,2014(5)：247.

[26] 韦小玉,韦世文,韦芳. 阿托伐他汀钙片联合阿司匹林肠溶片在脑梗死二级预防中的疗效[J]. 右江医学,2014,42(6)：732-3.

[27] 严震行,丁国娟. 阿托伐他汀防治急性缺血性脑卒中42例疗效评价[J]. 中国现代医生,2014,52(9)：57-9,62.

[28] 钟国球. 脑梗死采用阿托伐他汀联合肠溶阿司匹彬预防复发的临床价值探析[J]. 中国医药科学,2014,4(4)：110-1.

[29] 陈飞. 小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗对脑梗死患者血脂血流变血小板参数的影响[J]. 血栓与止血学,2015,21(3)：179-81.

[30] 黄卫华. 阿托伐他汀防治急性缺血性脑卒中的临床疗效观察[J].临床医药实践,2015(4)：263-5.

[31] 孔媚. 联合使用阿托伐他汀与阿司匹林预防脑梗死复发的临床效果分析[J]. 当代医药论丛,2015(19)：225-6.

[32] 钱正萍. 阿司匹林合阿托伐他汀钙预防脑梗死复发60例临床观察[J]. 中国民族民间医药,2015(3)：74-5.

[33] 王安惠. 他汀类药物治疗脑梗死动脉粥样硬化的疗效观察[J]. 中西医结合心血管病电子杂志,2015(15)：87-8.

[34] 熊静芳. 阿托伐他汀联合拜阿司匹林对缺血性脑卒中患者颈动脉斑块及卒中复发的影响[D]. 浙江大学,2015.

[35] 黄俊杰,尹小钢,吴泽庆. 缺血性脑卒中患者应用阿托伐他汀联合阿司匹林的治疗效果分析[J]. 中国医学创新,2016(3)：8-10.

[36] WangY,Cui L,Ji X,et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events： design, rationale, and baseline patient characteristics[J]. International Journal of Stroke,2011,6(4)：355-61.

[37] Wang Y,Xu J,Zhao X,et al. Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype[J]. Stroke, 2013,44(5)：1232-7.

[38] Shuiga O,Bornstein N. Antiplatelets in secondary stroke preventio[J]. Front Neurol,2011,2(2)：36.

[39] Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan A 3rd,et al. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med,2006,355(6)：549-59.

[40] 王玉华,宿少华,陈国清,等. 阿托伐他汀在缺血性脑血管病二级预防中的应用[J]. 山东医药,2007,47(1)：25-6.

[41] 夏菁,周维智,刘晓红. 小剂量阿托伐他汀联合阿司匹林对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块及血液生化指标的影响[J]. 中国脑血管病杂志,2009, 6(4)：189-93.

[42] 翟万庆,宋丽艳,何晓燕,等. 阿托伐他汀钙联合抗血小板药对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块临床研究[J]. 中风与神经疾病杂志,2009,26(1)：83-5.

[43] 潘燕,李玲玲. 阿托伐他汀钙预防缺血性脑卒中再发的临床观察[J]. 现代预防医学,2012,39(8)：2072-3.

[44] 杨小霞,李国前,蔡俊颖,等. 阿托伐他汀对老年脑梗死患者脑血流动力学的影响[J]. 中国老年学杂志,2013,33(5)：1195-6.

[45] 陈琳. 阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死患者临床疗效观察[J]. 中华老年医学杂志,2014,33(5)：457-9.

[46] Ovbiagele B. HMG-CoA reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome[J]. Stroke,2005,36(11)：1298-300.

[47] Amarenco P,Lavallee P,Touboul P J. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins ： The Lancet Neurology[J]. Lancet Neurology, 2004,3(5)：271-8.

[48] Bellosta S,Ferri N,Bernini F,et al. Non-lipid-related effects of statins[J].Annals of medicine,2000,32(3)：164-76.

[49] Willey JZ,Elkind MS. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors in the Treatment of Central Nervous System Diseases[J]. Archives of neurology,2010,67(9)：1062-7.

本文编辑：张超，姚雪莉

Efficacy of atorvastatin combining aspirin in prevention of ischemic stroke recrudescence: a Meta- analysis

Wang Xinya*, Qu Xinyuan, Zhang Mingzhi.
*School of Public Health, Medical College of Soochow University, Suzhou 215123, China.
Corresponding author: Zhang Mingzhi, E-mail: zhangmingzhi@suda.edu.cn

Objective To review systematically the curative effect of aspirin combining atorvastatin in preventions of ischemic stroke recrudescence and transient ischemic attack (TIA) after stroke. Methods The databases of Web of Science, PubMed, EMbase, Cochrane Library, VIP, CNKI and WanFang were retrieved with computer for collecting eligible randomized controlled trials (RCT). The effective indexes and relative data were extracted and given a Meta-analysis by using stata14.0 software. Results There were totally 28 documents included involved 3999 patients with ischemic stroke. All included 28 documents reported the risk of stroke recrudescence. The Meta-analysis showed that the risk of stroke recrudescence was decreased in aspirin combining atorvastatin group (RR=0.36, 95%CI： 0.30-0.43, P＜0.001) compared with aspirin group. The risk of TIA after stroke was decreased in aspirin combining atorvastatin group (RR=0.42, 95%CI： 0.29-0.59, P＜0.001) compared with aspirin group reported in 8 study reports. Conclusion Aspirin combining atorvastatin can reduce the risks of ischemic stroke recrudescence and TIA after stroke compared with single aspirin in patients with ischemic stroke.

Ischemic stroke; Aspirin; Atorvastatin; Meta-analysis

R743

A

1674-4055(2017)08-0907-03

1215123 苏州,苏州大学医学部公共卫生学院

张明芝,E-mail：zhangmingzhi@suda.edu.cn.

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.03