头孢克肟分散片的研制

2017-09-11王东凯杨坤沈阳药科大学沈阳006华北制药秦皇岛有限公司秦皇岛066000

化工管理 2017年23期

关键词：克肟分散片压片

王东凯杨坤(沈阳药科大学，沈阳 006；华北制药秦皇岛有限公司，秦皇岛 066000)

头孢克肟分散片的研制

王东凯1杨坤2(1沈阳药科大学，沈阳 110016；2华北制药秦皇岛有限公司，秦皇岛 066000)

本文研究一种头孢克肟分散片的制备方法。以崩解时限、休止角等作为处方筛选填充剂、崩解剂的指标，通过正交试验、单因素影响实验确定处方，对参比制剂与研究产品的溶出曲线相似性进行评价，f2为68.19。

头孢克肟分散片；分散片；辅料选择；溶出曲线

头孢克肟是第一个口服有效的半合成第3代头孢菌素[1]，由日本藤泽制药株式会社在1997年研发成功并应用于临床[2]。对个革兰氏阳性菌和阴性菌具有广谱抗菌作用[3]。尤其对淋球菌肺炎链球菌、变形菌、产气杆菌沙雷菌属等具有高度的抗菌活性[4]。头孢克肟分散片口服后能快速崩解或者溶解，通过口腔或者胃肠道迅速吸收，具有起效快、生物利用度高等特点[5]。国内制剂企业近几年对分散片的研究越来越多，本文对头孢克肟分散片的工艺国内外上市情况以及溶出曲线制定进行初步的研究。国外头孢克肟上市的剂型有胶囊剂、颗粒剂、咀嚼片，日本橙皮书中公布的溶出曲线的剂型为胶囊剂和颗粒剂。头孢克肟分散片国内首家上市企业为广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂（国药准字H20030048），因此在研究头孢克肟分散片仿制药一致性评价或者做药物报批时，选定广州白云山集团头孢克肟分散片为原研制剂进行研究。

1 仪器与材料

高效液相色谱仪LC-20AT岛津（中国）有限公司；4802H紫外可见分光光度计TU1800S北京普析通用仪器色谱柱Amethyst C18（4.6×250 mm，5 μm）；美国赛分KQ-100DB型数据超声波清洗器昆山市超声仪器有限公司；XS105DU型精密电子天平梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司；PB-10型酸度计辽宁省计量科学研究院；TGL-16C型高速离心机上海安亭科学仪器；TU1800S紫外分光光度计北京普析通用仪器；CSF-113超声波清洗器上海超声波仪器厂；ZRS-8G溶出度测定仪天津天大精密仪器；休止角测定仪武汉南北医化装备有限公司；头孢克肟原料浙江普洛得邦制药有限公司；头孢克肟对照品上海研生生化试剂有限公司；微晶纤维素（MCC）德国BSFE；乳糖（Lactose）德国美剂乐公司；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）安徽山河药用辅料有限公司；硬脂酸镁湖州展望药业有限公司；ZP-29旋转式压片机上海亚力制药机械有限公司；多向混合机

江南药机厂

2 方法与结果

2.1 头孢克肟分散片的制备

按照正交实验设计方案（表1、表2）分别称取处方量头孢克肟、微晶纤维素、乳糖交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁分别过100目筛按等量递加法进行加入原辅料，混合10分钟，并充分混匀10min，分别进行压片。

表1 正交实验方案

2.2 采用正交试验处方筛选及优化

以休止角、分散均匀性、片重差异、脆碎度作为指标[6],确定微晶纤维素(MCC)、交联聚维酮(PVPP)、聚维酮K30(PVPK30)的最佳用量;因素水平表(见表2),结果(见表3)。由表3可知,以崩解时限为指标,最佳处方为:A2B2C1。按此处方制粒压片,外观良好,崩解时间30S,分散均匀度合格,符合中国药典(2015年版)分散片项下的要求。根据因素水平表选择正交表L9（34）进行试验。

表2 正交实验

2.3 正交实验结论分析

2.3.1 休止角因素A和因素D对休止角有显著影响(通过F＞=F crit时有显著或极显著差异)，因素B影响不显著。随着辅料乳糖（Cellactose-80）和硬脂酸镁用量越小，休止角越大，物料的流动性越差所以根据休止角应当选择因素A1D1。

2.3.2 脆碎度因素B对脆碎度有显著影响(通过F＞=F crit时有显著或极显著差异)，因素A和D没有显著差异。随着辅料微晶纤维素用量增大，脆碎度减小，越有利于片剂成型。所以应当选择因素B3。

2.3.3 分散均匀性因素A、C对物料分散均匀性有显著影响(通过F＞=F crit时有显著或极显著差异)。随着辅料Cellactose-80和辅料PVPP用量增大，分散均匀性时间减小，越有利于分散。所以根据分散均匀性应当选择因素A1B3。

教师可以在课堂师生互动语言中为学生搭建“支架”。有效的教师-学习者对话的互动形式能为学习者在最近发展区提供恰当适时的帮助，引导学习者完成自己无法独立完成的任务。在最近发展区的教学过程中，外语教师的重要作用就是起到“支架”作用，引导和帮助学生从当前区域走向高一层的发展区。

结论：实验中物料的分散均匀性有随着硬脂酸镁用量增大而有减小的趋势，所以硬脂酸镁用量不宜过大。综合分析三个试验数据，选择最佳结果为A1B3C3D2。

2.4 单因素溶出度考察

采用粉末直接压片技术，通过上述处方筛选选定的最佳处方，进行单因素考察，以片剂的外观、硬度、体外溶出度为主要评价指标，与参比制剂的溶出曲线进行对比，计算相似因子，进一步确认通过正交实验确定的处方是否为最优处方。

表3 影响因素实验方案

2.4.1 稀释剂种类及用量的考察按照上表中的物料微晶纤维素和乳糖配比采用相同的工艺参数进行混合压片，重点对片剂的外观、可压性溶出度进行考察，绘制累计溶出曲线并计算相似因子。

图1 溶出曲线

由结果可知，不加稀释剂的固体分散体直接压片可压性较差，容易裂片；以三种稀释剂制备的片剂，溶出速率均小于参比制剂；溶出速率比较：MCC&乳糖＞MCC＞乳糖，使用MCC&乳糖作填充剂时与参比制剂溶出效果最为接近，相似因子f2为9.22。所以采用MCC&乳糖作为填充剂，用量分别为224 mg/片。

2.4.2 崩解剂用量的考察

以上述实验确定的稀释剂、以交联PVP为崩解剂，选择交联PVP为崩解剂，考察不同交联PVP用量对溶出效果的影响，考察累计溶出度并计算相似因子。

图2 溶出曲线

实验结果表明，片剂的溶出速度随崩解剂交联PVP用量的增加而增快，PPVP用量为6mg/片时，片剂的溶出行为与参比制剂最为相似，相似因子f2为70.52，因此最终确定崩解剂PPVP的用量为6 mg/片。

2.4.3 润滑剂用量的选择

2.5 结论

通过正交实验和单辅料影响因素实验，得出该制剂研究的最终配方和工艺为：

表4 配方

将头孢克肟原粉过100目尼龙筛网，按照等量递加法，分别将头孢克肟原粉与PPVP、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀。

2.6 中试

按照头孢克肟分散片处方及工艺连续生产三批产品，批产量为：10万片/批，依据产品标准进行产品的检验（见表），并与绘制溶出曲线并与参比制剂进行对比确定相似因子。三批样品质量研究结果表明,该处方工艺所制备产品工艺稳定、重现性好，所得产品质量达到预期开发的目的。计算相似因子f2= 68.19，通过中试生产连续三批进行检验，并进行溶出曲线对比相似因子f2为68.19，这说明中试生产溶出曲线和参比制剂相似性符合规定要求。