甘草酸制剂相关低钾血症主动监测评价研究

张 帆，陈 菲，杨 雪，张鲁明

（山东省聊城市人民医院，山东 聊城 252000）

·合理用药·

甘草酸制剂相关低钾血症主动监测评价研究

张 帆，陈 菲，杨 雪，张鲁明

（山东省聊城市人民医院，山东 聊城 252000）

目的 探讨甘草酸制剂相关低钾血症主动监测评价的技术方法。方法 依托运行良好的医院管理信息系统（HIS），利用触发器技术，设计可主动监测评价甘草酸制剂相关低钾血症的软件。以人工病例回顾性研究为对照，对2014年6月1日至2015年5月31日所有住院患者进行监测，评价主动监测评价系统的监测效果。结果 主动监测评价系统具有监测、排除、评价多种功能，能主动监测患者的血钾值，并对血钾降低的导致因素进行分析，对低钾血症的发生是否与甘草酸制剂相关作出评价，暴露相关药品不良反应。与人工病例回顾性研究结果相比，主动监测评价系统病例筛查速度是人工的5 127.27倍；相关不良反应数量是实际报告数量的122.5倍；一致性为93.0%，Kappa值等于0.647；主动监测评价系统显示了较好的可行性和一致性。结论 主动监测评价系统能扩大监测范围，提高检测效率，节省人力和时间，降低漏报率，提示基于HIS的药品不良反应主动监测评价技术确实可行，应用前景良好。

药品不良反应；主动监测评价；甘草酸制剂

《药品不良反应报告和监测管理办法》于2011年7月1日正式实施[1]，标志着我国药品不良反应（ADR）监测工作已由信息搜集向技术评估转变。我国的ADR多由医疗机构以自发呈报形式上报[2]，具有监测范围广、监测花费少、参与人员多、不受时间空间限制的优点，但漏报率高，不能计算发生率，报告时间滞后，ADR不能得到及时处理等[3]。ADR数量由高到低的途径依次为病例回顾、患者随访、自发呈报[4]。医院管理信息系统（HIS)不仅可以储存患者的各类临床信息，并可提供信息收集、存储、提取、处理、监测及数据交换的功能[5]。触发器技术是一种易被理解、可快速探测ADR的新方法[6－10]，Classen团队[11]将其定义为通过专门编写的计算机程序对医院集成化的信息系统进行电子监控的技术。HIS与触发器技术结合不仅可以及时发现ADR，且可实现对ADR的主动监测、鉴别和评价。本研究中以甘草酸制剂相关低钾血症为例，比较基于HIS和触发器技术的主动监测评价系统与人工病例回顾性研究方法在监测与评价住院患者ADR中的意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：所有使用甘草酸制剂的住院患者；临床资料及用药医嘱完整、准确、可靠。

排除标准：使用甘草酸制剂前存在低钾血症；住院期间只有1次血钾检测值；入院时间不足24 h。

研究对象：选择2014年6月1日至2015年5月31日在我院住院的所有患者。

1.2 主动监测评价系统

预调查：对使用甘草酸制剂最多的5个科室进行预调查，包括导致低钾血症的疾病、使用的药物和治疗手段、出现低血钾症后采取的措施等。

触发器设计[11]：利用触发器技术的ADR主动监测系统，发现ADR信号的方式，实验室检查指标异常；治疗过程中使用的诊疗方法并非治疗原发疾病所需要；住院时间、药品费用异常。HIS可按上述要求进行主动检索，一旦出现上述信号即可通过触发器暴露可能的ADR。根据预调查结果，将血钾值低于3.5 mmol／L、使用补钾药物（氯化钾、门冬氨酸钾镁、钠钾镁钙葡萄糖注射液）、突然停药（用药时间短于24 h）等3个指标作为甘草酸制剂相关低钾血症的触发器。

主动监测评价系统开发：甘草酸制剂相关低钾血症主动监测评价系统（简称主动监测评价系统）采用C／S架构、运用Oracle 10 g数据库，使用C语言开发，开发过程中通过ODBC连接LIS数据库，调取患者血钾等检验指标，通过视图方式查看移动护理系统（PDA）中甘草酸制剂和补钾药物使用及停止时间，以判断患者是否存在突然停药及使用补钾药物的情况。通过对上述指标的逻辑运算，排除与监测目标无关（如血钾指标不符合要求、药品执行时间不在监测范围内）的病例。

1.3 人工病例回顾研究

检索我院HIS，收集2014年6月1日至2015年5月31日在我院住院并使用过甘草酸制剂患者的病历，按要求填写《甘草酸制剂使用情况调查表》(见表1)，了解甘草酸制剂相关低钾血症的发生情况，评价低钾血症的发生是否与甘草酸制剂相关。调查人员均为专职临床药师，调查前经过集中培训，采用统一的评价标准，调查时均不知道主动监测评价系统的研究结果。

表1 人工病例回顾研究显示住院患者甘草酸制剂使用情况

1.4 ADR因果关系评价

ADR因果关系评价是ADR监测中的关键，至今尚无统一评价标准[12]。我国将药物与ADR的因果关系分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级[13]。根据预调查结果，主动监测评价系统从低钾血症是否发生在使用甘草酸制剂期间（A），停用甘草酸制剂或减量后低钾血症是否消失（B），再次使用该药时是否还出现低钾血症（C），所患疾病（D1）、合并用药（D2）、治疗手段是否可以导致低钾血症（D3）4个方面考虑，得出相关性评价结果，评价标准详见表2。

表2 甘草酸制剂与低钾血症因果关系评价标准

1.5 统计学处理

采用Excel软件录入原始数据，应用Oracle 10 g数据库，采用SPSS 20.0统计软件，对主动监测评价系统与人工病例回顾性研究结果进行一致性分析，Kappa值＞0.60为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 相关触发信息的分布及阳性率

2014年6月1日至2015年5月31日，我院共出院103 310例，其中1 405例符合本研究纳入标准。其中显示触发信息的639例中，245例(38.34%)与甘草酸制剂相关；含有2个及2个以上触发信息的病例最多，有307例（48.04%）；使用补钾药物的病例最少，有39例（6.10%）。1 405例中，含有2个及2个以上触发信息病例的阳性率最高（61.89%），突然停药病例的阳性率最低（5.49%），详见表3。

表3 触发与甘草酸制剂相关信息的频率分布及阳性率

2.2 运行效率

采用主动监测评价系统调查103 310例病例，共耗时9.47 h，平均每例耗时0.33 s。人工病例回顾性研究调查1 405例，共耗时702.5 h，平均每例耗时0.5 h。

2.3 一致性

主动监测评价系统筛查出甘草酸制剂相关低钾血症病例245例，人工病例回顾性研究筛查出200例，前者涵盖后者。其中45例患者被主动监测评价系统错误评价为相关；2种方法的一致性为93.0%，Kappa值为0.647。提示2种方法具有高度的一致性，详见表4。

表4 主动监测评价系统与人工病例回顾性研究一致性比较（例）

2.4 报告数量

我院实际报告甘草酸制剂相关低钾血症2例，而主动监测评价系统筛查出甘草酸制剂相关低钾血症病例245例，是实际报告数量的122.5倍。

3 讨论

3.1 优势

漏报率下降：本研究结果显示，主动监测评价系统依托HIS数据库，全面覆盖所有住院患者，扩大了监测范围。同时，通过对住院患者的临床诊断、用药医嘱、实验室检查结果、治疗方法等诊疗信息的综合处理，使部分起病隐匿、症状较轻、医务人员隐匿或疏漏未报的低钾血症病例得以暴露，提高了暴露率。监测范围的扩大及暴露率的提高，使漏报率大幅度下降。

监测效率提高：主动监测评价系统事先排除了大量无关病例，大大减少了需要人工复核的病例，节省了人力和时间。主动监测评价系统可对病例信息进行提取和筛选，重点突出ADR的相关信息，复核人员在进行评价时，针对性更强，评价速度更快。结果显示，主动监测评价系统的运行效率是人工病例回顾性研究运行效率的5 454.5倍。

一致性高：本研究结果显示，人工病例回顾性研究筛查出的200例甘草酸制剂相关低钾血症的病例均被主动监测评价系统识别，2种方法的一致性为93.0%，Kappa值为0.647。提示2种方法具有高度一致性。有45例病例被主动监测评价系统错误评价为相关，误判的原因是主动监测评价系统对临床诊断判断失误。

3.2 存在问题

运行成本较高：我院研发的主动监测评价系统，要求HIS具有完善的信息系统，包括LIS，PDA和医嘱管理系统等。数据集必须详细、准确，数据存储格式（包括时间、数字格式）需统一，以便运算。数据流必须完善，包括医嘱开立时间、开立医师，医嘱执行时间、执行护士，医嘱停止时间、停止医师，检验时间、检验指标等。整套系统需要运行稳定，数据实时，运算高效。因此，此套主动监测评价系统不仅需要购置独立的服务器，还需要专业计算机技术人员对自动化分析等程序模块进行维护，运行成本较高。

阳性率偏低：本研究结果显示，主动监测评价系统监测阳性率为38.34%，与国内外相关报道类似[14－16]，监测阳性率偏低。分析原因，部分医师对HIS操作不熟悉或责任心不强，造成医嘱录入错误，如错开或错停医嘱，导致报警频率增加，阳性率降低；触发器设置存在缺陷，部分触发器不仅可以处理低钾血症，也可用于其他治疗目的，如对心肌病变患者会应用氯化钾＋胰岛素，以稳定心肌细胞的兴奋性，此时主动监测评价系统会认为患者使用了补钾药物，从而显示触发信息。提示应加强对临床医师的培训，规范临床医师的医嘱开具。由于触发器设置存在缺陷，拟在后续研究中进一步完善触发器设置，将使用触发器补钾药物改为使用补钾药物且未使用胰岛素，以提高主动监测评价系统监测的阳性率，进一步优化触发器设置来解决。

相关程度评价存在差异：由表4可知，2种方法虽然具有高度一致性，但在具体相关程度的评价上仍有一定差异。在“很可能”和“可能”两项上，有79例2种方法给出的评价结果不同。为保证患者用药安全，本研究优先考虑如何减少漏报率，适当放宽入选病例标准是关键。如某些使用化疗药物的患者，治疗过程中可能会出现恶心、呕吐或饮食欠佳的情况，上述症状均可能导致低钾血症。但上述信息均是以自然语言的形式保存在病程记录中，主动监测评价系统无法从中提取相关信息以辅助ADR的评价，造成了相关程度判断上的差异，也是触发器进行ADR主动监测的主要缺陷[17]。

3.3 工作改进

针对上述情况，我院采取主动监测评价后人工复核方式。为了不影响白天HIS的正常运行，每日凌晨3:00主动监测评价系统开始自动运行，对前一天的病例进行监测评价，自动提取相关病例信息，并给出初步评价，然后按照相关程度及血钾值的高低生成ADR列表。早上8:00由1名专职临床药师对ADR列表进行复核，优先复核相关性高及严重低钾血症病例。一旦确认发生ADR，及时与临床医师沟通，并利用我院自主研发的院内ADR上报系统形成正式的ADR报表，上报国家药品不良反应监测系统。

3.4 应用前景

目前，美国、德国、加拿大、澳大利亚等国家均在自发呈报或强制上报的基础上，积极开展ADR主动监测的研究，效果较好[17－21]。ADR主动监测技术较传统监测方法具有降低ADR漏报率，节省大规模监测人力和时间，可实现ADR实时监控和处置，有助于预防ADR发生，准确测算ADR发生率，以及可用于评估和改进医疗水平等优点[22－23]。我国ADR主动监测技术尚处在起步阶段，相关性评价标准、触发器设置原则、主动监测系统与HIS兼容等关键技术环节还需进一步完善[10，24－25]。

我院研发的甘草酸制剂相关低钾血症主动监测评价系统，实现了对相关ADR的主动监测和相关性的辅助评价，自行制订了适合我院的相关ADR评价标准，建立可导致相关ADR的疾病、药物和治疗手段的数据库。主动监测评价系统与我院自主研发的院内ADR上报系统相结合，实现了甘草酸制剂相关低钾血症的主动监测与被动监测、内网上报和外网上报的有机联动。本研究结果显示，主动监测评价系统可有效节省监测人力和时间，扩大监测范围，提高监测效率，实现ADR的实时监控。此外，还可利用主动监测评价系统开展甘草酸制剂相关低钾血症发生率、发生特征、危险因素、流行病学的研究，进一步完善主动监测评价系统的预警功能后，能更好地对甘草酸制剂相关低钾血症进行风险管理，由“事后补救”转变为“事前预防”，具有良好的应用前景。

[1]王 丹，董 铎.我国开展药品重点监测工作的探讨[J].中国药物警戒，2015，12(9):534－537.

[2]朱长生，邓玲华，李虹影.医院药品不良反应监测系统的建立和应用[J].中国药房，2010，21(5):395－396.

[3]李文武.试论药品不良反应监测自发报告系统[J].中国药房，2010，21(26):2401－2403.

[4]Tam KW，Kwok KH，Fan YM，et al.Detection and prevention of medication misadventures in general practice[J].Int J Qual Health Care，2008，20:192－199.

[5]薛万国.新阶段HIS的功能定位与基本特征[J].医疗卫生装备，2010，31（2）:8－12.

[6]Resar RK，Rozich JD，Classen D.Methodology and rationale for themeasurement of harm with trigger tools[J].Qual Saf Health Care，2003，12（Suppl 2）:ii39－ii45.

[7]耿魁魁，吴淑华，刘 圣，等.触发器技术在医院药物不良反应主动监测系统构建中的应用[J].药物不良反应，2015，17(5)：348－352.

[8]Rozich JD，Haraden CR，Resar RK.Adverse drug event trigger tool:a practical methodology for measuring medication related harm[J].Qual Saf Health Care，2003，12:194－200.

[9]黎 骊，刘滔滔，蒋 霞.全面触发工具在住院患者药物不良事件评估中的应用[J].药物不良反应，2015，17(4):264－267.

[10]刘佳明，闫素英，刘 琛，等.全面触发工具在药品不良事件检测中的应用初探[J].药物不良反应，2014，16(4): 198－204.

[11]王远航，刘皈阳 .药品不良反应自动化监测技术研究进展[J].中国药物警戒，2010，7(1)：41－44.

[12]黄登笑，盛红彬，黄淇敏.药品不良反应因果关系的判断指标效率分析[J].上海交通大学学报(医学版)，2010，30(11)：1416－1418.

[13]覃正碧，向继洲，卢祖洵，等.我国药品不良反应报告和监测及其实施探讨[J].中国药房，2007，18（29）：2297－2301.

[14]Jha AK，Kuperman GJ，Rittenberg E，et al.Identifying hospital admissions due to adverse drug events using a computer－based monitor[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2001，10:113－119.

[15]Classen DC，Pestotnik SL，Evans RS，et al.Computerized Surveillance of adverse drug events in hospital patients[J].JAMA，1991，266:2849.

[16]Melton GB，Hripcsak G.Automated detection of adverse events using natural language processing of discharge summaries[J].J Am Med Inform Assoc，2005，12(4)：448－457.

[17]王 丽，刘旭东，杨 眉，等.基于医院信息系统集中监测香丹注射液不良反应技术[J].中国医院药学杂志，2014，34(2)：159－162.

[18]Kurutkan MN，Usta E，Orhan F.et al.Application of the IHI Global Trigger Tool in measuring the adverse event rate in a Turkish healthcare setting[J].Int J Risk Saf Med，2015，27(1): 11－21.

[19]Cantor MN，Feldman HJ Triola MM.Using trigger phrases to detect adverse drug reactions in ambulatory care notes[J].Qualsaf Health Care，2007，16:132－134.

[20]Murf HJ，Forster AJ，Peterson JF，et al.Electronically screening discharge summaries for adverse medical events[J].J Am Med Inform Assoc，2003，10：339－350.

[21]Classen DC，Pestotnik SL，Evans RS，et al.Computerized Surveillance of adverse drug events in hospital patients[J].Qualsaf Health Care，2005，14(3):221－226.

[22]陆晓彤，刘海涛，张 健.基于医院信息系统的肝酶升高药品不良反应自动监测系统研究[J].中国药房，2012，23(22)：2080－2082.

[23]王远航，刘皈阳，张艳君.住院患者药品不良反应自动化监测技术探讨[J].中国药物应用与监测，2010，7(2)：70－73.

[24]叶根深.医院药品不良反应监测信息化平台的构建模式[J].临床合理用药，2013，6(12):62.

[25]王 玲.基于医院信息系统开展药品不良反应监测研究[J].中国药物警戒，2015，12(4):229－240.

Evaluation of Active Monitoring of Hypokalemia Related to Glycyrrhizic Acid Preparation

Zhang Fan,Chen Fei,Yang Xue,Zhang Luming
(Liaocheng City People′s Hospital,Liaocheng,Shandong,China 252000)

Objective To investigate the technology methods of active monitoring of hypokalemia related to glycyrrhizic acid preparation.Methods The software for active monitoring and evaluation of hypokalemia related to glycyrrhizic acid preparation was designed by well－functioning HIS and trigger technology.A retrospective study of artificial cases was selected as the control,all hospitalized patients were monitored from June 2014 to May 2015 to evaluate the monitoring effect of active monitoring and evaluation system.Results The active monitoring and assessment system had several functions of monitoring,excluding,evaluating,and so on.It could take the initiative to monitor the potassium value of the patients,and analyze the factors of the decrease in serum potassium.Also the system could evaluate the relationship between the occurrence of hypokalemia and glycyrrhizic acid preparation,so that the relevant ADR could be exposed.Compared with the results of artificial case retrospective studies,the cases of screening speed of the system was 5127.27 times that of the artificial.The report number was 122.5 times that of the artificial.The consistency between the two was 93.0%,and the kappa value was 0.647.The active monitoring and evaluation system showed good feasibility and consistency.Conclusion The active monitoring and evaluation system could expand the scope of monitoring,improve the testing efficiency,save manpower and time,and reduce the non－response rates.The active monitoring and evaluation technology based on HIS is feasible,and has good prospect of practical application.

adverse drug reaction;active monitoring and evaluation;glycyrrhizic acid preparation

R969.3；R954

A

1006－4931(2017)15－0091－05

2017－03－06；

2017－04－13)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.033

张帆，男，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0635－8271750，（电子信箱）1412419304＠qq.com。