瑞舒伐他汀逐日给药与间日给药对血脂的影响

袁浩宇，王 鹏，俞 瑜

（核工业四一六医院，四川 成都 610051）

·临床研究·

瑞舒伐他汀逐日给药与间日给药对血脂的影响

袁浩宇，王 鹏，俞 瑜

（核工业四一六医院，四川 成都 610051）

目的 对比瑞舒伐他汀逐日给药与间日给药对低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平已达标的冠状动脉疾病患者的血脂和超敏C反应蛋白（hs－CRP）的影响。方法 将52例LDL－C水平已达标的冠状动脉疾病患者随机分为试验组与对照组，各26例。试验组患者逐日给予瑞舒伐他汀5 mg，对照组患者间日给予瑞舒伐他汀5 mg，经6周治疗后，分别考察LDL－C及hs－CRP水平的变化。结果 纳入患者平均年龄（55.1±8.91）岁；治疗 6周后，试验组的 LDL－C水平明显低于对照组[(87±21）mg／dL比（106±25）mg／dL，P＝0.008]，LDL－C水平降低幅度显著低于对照组[(0.8±0.2）%比（34.2±6.7）%，P＝0.001]，而hs－CRP水平增减幅度组内治疗前后及组间比较无显著差异(P＞0.05)。结论 对于LDL－C及hs－CRP水平已达标的冠状动脉疾病患者，维持LDL－C水平达标，瑞舒伐他汀间日给药5 mg劣于逐日给药，但两者对于降低hs－CRP水平具有相似作用。

瑞舒伐他汀；间日给药；逐日给药；低密度脂蛋白胆固醇；超敏C反应蛋白

他汀类药物可通过有效地降低胆固醇水平而减少心血管风险[1]。其通过降低超敏C反应蛋白(hs－CRP)水平而发挥抗炎、抗动脉粥样硬化的作用也已逐渐被证实[2]。瑞舒伐他汀(rosuvastatin)为羟甲戊二酰辅酶 A (HMG－CoA)还原酶抑制剂，用于降低高胆固醇血症、混合型高脂血症、高三酰甘油血症等患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、载脂蛋白B、三酰甘油（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）水平[3]。血脂异常也容易影响血管内皮细胞的功能和结构，导致动脉硬化，因此，他汀类药物也用于阻止动脉粥样硬化进程[4]。尽管如此，受限于不良反应，特别是诸如肌病、肝酶与肌酸激酶异常升高、神经系统症状等[5]，相当一部分患者并不能保证摄入足量的药物，最终导致患者治疗依从性较低，甚至终止他汀类药物的治疗。这也正是相当一部分患者LDL－C水平难以达标甚至病情进展的原因所在[6]。本研究中旨在探讨他汀类药物逐日给药与隔日给药的疗效差异，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：诊断为冠状动脉病变，且已经常规口服每日1次5 mg瑞舒伐他汀，LDL－C水平已达到美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）所推荐的标准，即低于100 mg／dL(2.59 mmol／L)。所有患者纳入研究前，均得到了关于本研究的说明，充分了解后签订知情同意书。本研究获得我院医学伦理委员会的批准。

排除标准：急性心肌梗死；6个月内行心脏搭桥术或血管成形术；不稳定型心绞痛；3个月内有活动性或严重的外周动脉病变；充血性心力衰竭(美国纽约心脏病协会分级为Ⅲ级或Ⅳ级)；未得到有效控制的心律失常；新诊断或未得到有效控制的糖尿病；影响血脂和脂蛋白的未得到有效控制的代谢性或内分泌疾病；活动性或慢性肝炎，以及其他肝脏疾病；既往服用他汀类药物曾引起肌病；患有可能影响hs－CRP水平的感染及其他炎性疾病。

病例选择与分组：选择2016年4月到9月于我院门诊就诊且诊断为冠状动脉病变并能完成常规随访的患者52例，按随机数字表法均分为试验组和对照组，各26例。52例患者中，男36例，女16例；平均年龄（55.1± 8.91）岁；吸烟 36例；合并高血压37例，2型糖尿病19例；LDL－C水平均已低于100 mg／dL(2.59 mmol／L)。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n＝26)

1.2 方法

试验组患者每日口服瑞舒伐他汀钙片（阿斯利康制药有限公司，批号为1401A13，规格为每片5 mg）5 mg，对照组患者间日口服瑞舒伐他汀钙片5 mg，均于餐后0.5 h服用。研究期间，所有患者按照《中国成人血脂异常防治指南（2007）》[7]中治疗性生活方式进行规律饮食，完全停用其他调脂药物，并对服药期间所出现的不良反应进行调查，包括肌肉疼痛、疲倦、小便深黄等。分别于给药前与给药6周后2个时间点采取血液样本，检测血脂、肝功能、炎性指标。取样前均禁食12 h。

1.3 观察指标

主要检测指标包括血清LDL－C和hs－CRP水平，次要检测指标包括血清总胆固醇(TC)、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL－C）、HDL－C及TG水平。

1.4 统计学处理

应用SPSS 19.0统计软件进行分析。所有连续变量均采用±s表示，组间对比行 t检验；连续变量与类别变量的比较行 χ2检验。检验水准α＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂与hs－CRP水平

结果见表2。可见，两组患者的基线血脂与hs－CRP水平相似，差异无显著性(P＞0.05)。给药6周后（终点水平），对照组患者的LDL－C水平明显高于试验组(P＜0.01)，试验组TC明显低于对照组（P＜0.05)，两组患者TG，VLDL－C及hs－CRP水平的差异无显著性(P＞0.05)。给药6周后，对照组仍有16例(61.54%)患者LDL－C水平低于100 mg／dL，试验组则有10例(38.46%)患者LDL－C水平低于100 mg／dL。

表2 两组患者血脂和hs－CRP水平比较（±s，mg／dL，n＝26）

表2 两组患者血脂和hs－CRP水平比较（±s，mg／dL，n＝26）

试验组 对照组 P值指标TC TG HDL－C LDL－C VLDL－C hs－CRP给药前151±19 155±25 36±12 86±17 32±9 3.8±1.1给药6周后157±27 175±31 36±9 87±21 35±11 4.9±1.3给药前147±23 148±21 37±10 79±20 29±11 4.1±1.4给药6周后172±29 141±29 38±10 106±25 28±7 3.9±1.7给药前0.170 0.394 0.392 0.113 0.290 0.382给药6周后0.091 0.107 0.173 0.008 0.101 0.231

2.2 观察指标增减幅度

结果见表3。可见，试验组患者TC及LDL－C水平降幅明显低于对照组(P＜0.01)，但其他指标如TG，VLDL－C及hs－CRP水平降幅组间无显著性差异(P＞0.05)。

表3 两组患者观察指标降幅比较（±s，%，n＝26）

表3 两组患者观察指标降幅比较（±s，%，n＝26）

指标TC TG HDL－C LDL－C VLDL－C hs－CRP试验组3.7±0.8 11.1±3.7－0.1±0.05 0.8±0.2 8.9±2.7 28.9±3.5对照组19.3±4.1－0.5±0.2 0.9±0.8 34.2±6.7－0.7±0.3－4.9±1.7 P值0.000 1 0.381 0.689 0.001 0.121 0.265

2.3 不良反应

在末次采样时，对所有患者用药期间的不良反应发生情况进行调查，主要包括服药期间的肌肉疼痛、乏力、尿液呈深黄色等现象。结果显示，该药耐受性良好，均无以上不良反应出现。

3 讨论

潘力健等[8]就瑞舒伐他汀对不对称二甲基精氨酸（ADMA）、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）的影响进行了研究，发现瑞舒伐他汀能显著降低ADMA而升高NO及NOS水平，从而改善内皮细胞损伤，与国外文献报道相符[8]。

本研究结果显示，相较于逐日给药瑞舒伐他汀，间日给药难以将冠状动脉疾病患者的LDL－C水平维持在低于100 mg／dL的状态，但间日给药在降低hs－CRP水平方面有一定优势。曾有学者试图以间日给药替代逐日给药来治疗高脂血症[9]，但至今临床仍未能达成一致意见。而且，许多半衰期较短的他汀类药物并不适宜间日给药，如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等[10－13]。因此，他汀类药物的半衰期决定了能否采用间隔时间长的给药方式。瑞舒伐他汀的半衰期长达19 h，部分代谢产物也具有生理活性；此外，停药后48 h TC水平会有一定程度的升高，而停药72 h后LDL－C与载脂蛋白B水平也会有一定程度的升高[3]。鉴于瑞舒伐他汀强大的降低LDL－C水平的作用，以及半衰期较长的特性，因此，可以考虑采用间日给药的方式降低LDL－C水平。

血清胆固醇水平对他汀类药物的响应，具有明显的个体差异。很难预测出哪些患者会对他汀类药物治疗具有良好的响应，因此本研究中纳入的主要是采用他汀类药物标准剂量使血清LDL－C水平达标的患者，即首先确认这些患者对他汀类药物治疗具有良好的响应，通过间日给药的方式考察其是否能将LDL－C水平维持达标，从而来验证本研究中的假设是否成立。

本研究结果显示，两组在维持LDL－C水平达标方面具有一定差异，对照组患者 LDL－C平均水平[（106±25）mg／dL]非常接近标准值，事实上有61.54%(16／26)的患者LDL－C水平未能达标，而试验组LDL－C水平未达标者占34.62%(9／26)。值得注意的是，他汀类药物所具有的不可预测、非常大的个体差异，在整个治疗过程中不可忽视。曾有研究报道，渐进式减量应用与间日应用普伐他汀并不能成功地将LDL－C水平维持在目标水平之内[14]。hs－CRP是一个重要的心肌梗死与中风的标志物。出乎意料的是，瑞舒伐他汀间日给药对hs－CRP水平的影响具有一定优势，尽管并未体现在统计学意义上。李骞[15]报道，分别给予大鼠低剂量与高剂量的瑞舒伐他汀钙，同等条件下喂养4周后，大鼠的炎性指标hs－CRP水平下降呈量－效关系，而伴随动脉粥样硬化的进程，hs－CRP水平不断增高，但hs－CRP增减幅度与给药频次之间的关系尚有待研究。作为影响脂类代谢的药物，他汀类药物的常见不良反应包括肝酶升高和肌病，严重的不良反应包括横纹肌溶解等，可能受限于本研究的样本量较小，常规剂量下，本研究中未发现明显的不良反应。

综上所述，对于LDL－C已经达标的患者，在维持LDL－C水平达标方面，瑞舒伐他汀间日给予并未被证明具有非劣于逐日给药，但在降低hs－CRP水平方面，2种给药方式具有相似性。

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Effect of Alternate－Day and Daily Administration of Rosuvastatin on Serum Lipid Level

Yuan Haoyu,Wang Peng,Yu Yu
(416 Hospital of Nucleus Industry Ministry,Chengdu,Sichuan,China 610051)

Objective To compare the effect of alternate－day and daily administration of rosuvastatin on levels of serum lipid and hs－CRP of patients with coronary artery disease(CAD)whose levels of LDL－C are up to standard.M ethods Totally 52 patients with CAD whose levels of LDL－C were up to standard were randomly divided into the experimental group and the control group,26 cases in each group.The experimental group was given rosuvastatin 5 mg daily,while the control group was given rosuvastatin 5 mg every other day.After 6 weeks of treatment,the changes of LDL－C and hs－CRP were examined.Results The average age of the patients was (55.1±8.91)years.After 6 weeks of treatment,the level of LDL－C in the experimental group was(87±21)mg／dL,which was significantly lower than(106±25)mg／dL of the control group(P＝0.008).The level of LDL－C in experimental group was significantly decreased than that in the control group[(0.8±0.2)% vs(34.2±6.7)%,P＝0.001].The levels of hs－CRP in the two groups had no significant difference before and after treatment,and the levels of hs－CRP had no significant difference between the two groups aftertreatment(P ＞ 0.05).Conclusion Forpatientswith CAD whose levelsofLDL－C are up to standard,maintenance on alternate－day rosuvastatin 5 mg was inferior to daily rosuvastatin in keeping LDL－C below the target level,however,they have similar effect on hs－CRP.

rosuvastatin;alternate－day administration of drug;daily administration of drug;low－density lipoprotein cholesterol;high－sensitivity C－reactive protein

2016－12－29；

2017－04－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.012

R969.4；R972＋.6

A

1006－4931(2017)15－0038－03