缬更昔洛韦预防肺移植术后巨细胞病毒感染：附11例临床观察

徐磊，胡为才，张文平，张全，李基伟，朱晓明，张宁，陈晓，务森，魏立（河南省人民医院胸外科，河南 郑州 450003）

肺移植是对威胁生命的终末期肺疾病的有效治疗方式，但长期生存仍然令人失望，只有50%的患者在移植后5年存活［1-2］。巨细胞病毒（cytomegalovirus， CMV）是肺同种异体移植受者中最普遍的机会性感染，并且其发生预示着不良的结果。CMV可侵犯全身多个器官，CMV感染的直接表现包括症状性病毒血症和肺炎，不明原因的发热等［4-5］。CMV还可能增加其他机会性感染，也会增加移植术后急慢性排斥和同种异体移植器官失功的风险［6］。目前的策略有时无法预防大多数高危患者的CMV感染。CMV的管理方法在国内外移植中心之间的差别很大，现总结河南省人民医院肺移植中心11例肺移植术前及术后患者CMV检测相关的临床资料，探讨分析使用缬更昔洛韦预防肺移植术后CMV感染的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料（表1）：河南省人民医院自2015年9月-2017年4月共行异体肺移植手术11例，其中双肺移植1例，单肺移植10例；男性9例，女性2例；年龄为27～65岁，平均年龄为（43.5±13.1）岁，中位年龄45岁。

1.2 方法：肺移植患者根据术前CMV血清学IgG、IgM检测，术前HCMV-DNA检测及供体肺血清学检测结果可分为高危患者（IgG、IgM检测，术前HCMV-DNA检测及供体肺IgG、IgM均为阳性或两者同时阳性者）、中危患者（IgG阳性、IgM阴性，术前HCMV-DNA检测阴性或供体肺IgG阳性、IgM阴性者）、低危患者（IgG、IgM检测，术前HCMV-DNA检测及供体肺IgG、IgM均为阴性者）；按此设计，本中心患者均为CMV感染中危患者，建议患者术后3个月内口服缬更昔洛韦900 mg/d，其余院外雾化药物及抗感染、抗排异药物常规服用，本院定期复查血常规、肝肾功能、他克莫司血药浓度、感染指标、肺功能、胸部CT等检查，必要时复查纤维支气管镜活检。

2 结 果

其中1例患者术后37天因肝肾功能衰竭、支气管吻合口瘘、多重耐药菌感染休克死亡失防，1例患者2个月后外院复查失访；其余9例随访期间，2例患者肺移植术后2个月后气管稍狭窄，经气管镜下治疗痊愈。1例患者因私自调整伏立康唑用量，导致影响他克莫司血药浓度不稳定出现急性排异反应，给予激素冲击治疗、调整口服药物后痊愈；9例患者均口服缬更昔洛韦3个月，通过监测CMV抗体及定量测定、体温、白细胞、血小板等指标均在正常范围内后停用；继续随访定期复查指标，至今仍未发现CMV感染迹象。

根据专家共识标准预防，应用缬更昔洛韦3个月预防中危组肺移植术后CMV感染的疗效是确切的，有助于降低术后并发症。

3 讨 论

由于CMV感染在肺移植受者的严重后果，有效的预防策略甚至是抢先预防对于改善人群的长期结果至关重要［7］。目前的方法包括移植后疗程静脉内或口服缬更昔洛韦或CMV超免疫球蛋白。预防CMV感染可以降低移植后并发症，甚至可以对闭塞性细支气管炎综合征的预防也具有有益的作用。查阅相关文献发现在肺移植的CMV预防中，几乎完全基于回顾性，而且数据较少，还都是非随机研究［8］。虽然CMV疾病的发病率较低，但仍然存在一定的风险。在研究随访期间，一般连续CMV监测和支气管镜作为日常的一部分。可能通过更严格的取样，例如活检及气管镜灌洗液，只要在任一组中检测到较高的CMV，结果即为阳性。

表1 11例患者的一般资料

此外，通过对肾移植CMV研究的深入发现迟发性疾病仍有可能发生，大多数肾移植研究发现，晚期发病的CMV疾病主要发生在预防性停药后的前3～6个月。事实上，一项美国的移植中心研究证实，在短期治疗组中，在预防性停药后6个月内发生大多数CMV感染（＞60%）或疾病（＞30%发病率）［9］。这个结果很令人震惊，在2012年10月召开关于实体器官移植CMV管理指南更新的第二次专家会议指出，肺移植CMV标准预防仍为3个月；但对于一些高危患者，提议将预防时间延长至6个月或更长时间［10］。因此，我们后续对肺移植患者的CMV感染随访检测数据也要随访跟上，以此来进一步观察CMV感染规律；或许单中心研究特殊人群不同人种的数据不足以得出结论，在延迟预防中断后发生的晚期CMV疾病依然没有明显的数据支持。

通过在供体CMV阳性而受体阴性（D+R-）肾移植受者中分组使用缬更昔洛韦200天和100天，来比较CMV普遍预防，以此研究缬更昔洛韦延长疗程至200天有效性和安全性［11］。虽然已经发现200天的CMV预防的中间持续时间（相比于100天）在高风险肾移植患者中更有效，但是这些结果不能直接推广给肺移植受者，然而，如果CMV预防的持续时间可基于对CMV特异性免疫的个体化评估，则预防少于12个月的时间可能在肺移植中有效。在最近的研究中［12］，通过使用源自CMV磷蛋白的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制性肽和在缬更昔洛韦预防5个月期间和肺移植受者的早期，连续测量评估移植后的CD8+T细胞CMV特异性免疫，研究表明，CMV特异性免疫的时间和程度有显著的变化。重要的是，许多CMV血清阳性患者发生病毒特异性免疫，而他们仍然接受缬更昔洛韦预防，表明扩展疗法也不阻止自身免疫的发展。

若进行为时3个月的CMV标准预防治疗，专家对CMV移植后的预防争议焦点认为通常迟发性的CMV病会出现在3～6个月。因此，为了减少CMV病的发生率，提议将预防时间延长至6个月或更长时间。延长的缬更昔洛韦预防必须平衡其不良后果［13］。随着疗程的延长，必须评估不良后果的可能性，包括对骨髓功能的永久影响。虽然延长预防可能证明对其他CMV高风险的患者群体如骨髓移植受者有益［14］，但我中心肺移植术后均按CMV标准预防治疗，9例患者随访也均已超过5个月，仍未见迟发性的CMV病出现；证明3个月的CMV标准预防治疗仍有它的含金量；但我院肺移植中心开展移植工作较晚，例数较少，随访时间也较短；需要更久随访、更多移植中心、更大样本量的研究去为肺移植术后CMV病的预防提供证据。