糖尿病合并自主神经功能紊乱时的心血管风险及干预研究

甄立业+梁晓运+邓志安+王立飞+赵军娜+贾建峰+范焕英

【摘要】目的 分析糖尿病合并自主神经功能紊乱患者同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、左心房内径、颈动脉内膜厚度是否升高，借以反映心血管风险是否进一步升高，并探讨应用氟哌噻吨美利曲辛等药物联合治疗糖尿病合并自主神经功能紊乱是否更加有效。方法 选取本院心内科2016年6月～12月收治的133例糖尿病合并自主神经功能紊乱患者和100例糖尿病患者，收集血同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、左房内径、颈动脉内膜厚度数据，以糖尿病组为对照组，比较糖尿病合并自主神经功能紊乱患者组是否上述观察指标升高；随后，随机将糖尿病合并自主神经功能紊乱患者分组为氟哌噻吨美利曲辛、右佐匹克隆治疗组（2药组）为对照组，上述药物加用通心络、比索洛尔、甲钴铵、叶酸治疗组为研究组（6药组），所有研究对象均常规合用降糖药物治疗，治疗2周后观察同型半胱氨酸、焦虑抑郁评分、胸闷心慌症状有效率并比较。结果 糖尿病合并自主神经功能紊乱患者组同型半胱氨酸含量升高，（17.2±6.9）高于糖尿病组（9.5±4.2），具有差异统计学意义（P<0.05），尿微量白蛋白升高，（28.7±56）vs（9.4±7.2 ）（P<0.05），左心房内径增大，（30.4±5.4）vs（28.4±6.2）（P<0.05），颈动脉内膜厚度增加（0.83±0.12）vs（0.76±0.12）（P<0.05）。应用6种药物治疗组2周后同型半胱氨酸显著降低（6.9±2.7）vs（13.1±4.7），（P<0.05）；焦虑评分显著降低（4.7±1.3）vs（7.5±2.3），（P<0.05）；抑郁评分显著降低（4.1±1.6）vs（6.2±2.6），（P<0.05）；胸闷、心慌等症状明显改善（9：64）vs（38：44），（P<0.05）。结论糖尿病合并自主神经功能患者心血管风险增加；应用6药组治疗糖尿病合并自主神经功能紊乱疗效确切，值得推广。

【关键词】自主神经功能紊乱；糖尿病；药物干预；通心络胶囊

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.01..02

自主神经功能紊乱在目前仍无明确的定义和诊治依据。一般表现为胸闷、心慌、精神紧张、出汗、手足抖动、咽炎、过敏、消化不良、胃肠功能紊乱等多种多样症状，往往伴随失眠、焦虑、抑郁，临床上不能用一种或几种器质性疾病解释，西医理论认为内脏（植物）神经功能紊乱为其病理机制，而中医理论认为气滞血瘀为主要的病理机制。在双心医学提出以来，心血管学者越来越重视自主神经功能紊乱对心血管疾病的影响。霍勇教授的研究发现脑梗死患者血同型半胱氨酸（HCY）升高，应用依叶治疗效果显著[1]，本文研究同样是神经损害的自主神经功能紊乱患者同型半胱氨酸是否升高，研究糖尿病合并自主神经功能紊乱时，是否较单纯糖尿病患者同型半胱氨酸、尿微量白蛋白等心血管風险因子更加升高，旨在探讨是否糖尿病合并自主神经功能紊乱时心血管危险更高。

目前治疗自主神经功能紊乱方面，氟哌噻吨美利曲辛（黛立新）被国内较多单中心研究证实安全有效，右佐匹克隆是调整睡眠的有效药物，目前两药治疗自主神经功能紊乱具有肯定疗效。本研究采用上述两药联合治疗糖尿病合并自主神经功能紊乱为对照，研究上述两药加用甲钴铵、叶酸、通心络胶囊、比索洛尔的6药组综合治疗方案治疗自主神经功能紊乱合并糖尿病，是否更加有效，从而为自主神经功能紊乱合并糖尿病的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选择：自主神经功能紊乱合并糖尿病患者：存在失眠和（或）焦虑和（或）抑郁等，以胸闷、心慌为主诉，可以伴随头晕、精神紧张、肢体抖动、咽炎、功能性消化不良等自主神经功能紊乱症状，且伴有糖尿病病史。排除合并的疾病：冠心病、脑梗死、甲状腺功能异常、肝肾功能不全。糖尿病患者：既往糖尿病病史，除外冠心病、脑梗死、甲状腺功能异常、肝肾功能不全。

选取本院心内科收治的133例糖尿病合并自主神经功能紊乱患者为研究组，以100例糖尿病患者为对照组，收集性别、体重指数、收缩压、舒张压、空腹血糖及血脂、同型半胱氨酸，并应用综合医院焦虑抑郁评分量表[2]对研究对象进行评分，其中研究组男54例，女79例；年龄（38～82）岁，平均年龄（58.5±15）岁；对照组男50例，女50例；年龄（20～88）岁，平均年龄（57.7±16.5）岁。两组间临床资料及年龄、性别等基础资料比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性；随后，将研究组随机分为氟哌噻吨美利曲辛片（黛立新1片早饭后、中饭后口服）联合右佐匹克隆片

（1.5 mg睡前口服）干预组为对照组（2药组）和氟哌噻吨美利曲辛片（黛立新 早饭后、中饭后口服）、右佐匹克隆片（1.5 mg睡前口服）、通心络（2粒 日3次口服）、比索洛尔片（5 mg早饭后口服）、甲钴铵片（0.5 mg日3次口服）、叶酸片（10 mg日3次口服）干预组为研究组（6药组），两组患者均加用常规降糖药物，干预前两组资料比较差异无显著性（P>0.05），具有可比性（详见表2）。

1.2 方法

所有入选对象均晨起空腹测量血压和抽血化验空腹血浆葡萄糖（FPG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（HCY），留取尿标本查尿微量白蛋白（MAU），采用美国雅培全自动生化分析仪（AEROSET）进行测定；采用西门子3000超声仪由高年资检查者专人测量左心房内径和颈动脉内膜厚度；焦虑评分（A）及抑郁（D）评分以综合医院焦虑抑郁评分量表为依据。定义以HCY>15 ?mol/L为高同型半胱氨酸血症。

1.3 统计学方法

数据处理采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用“x±s”表示，采用独立样本t检验或t/检验进行比较，计数资料采用x2检验进行比较，以P<0.05为差异具有统计学意义；相关性研究采用pearson积矩相关系数，以r表示相关系数，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

统计资料分析显示，糖尿病合并自主神经功能紊乱组与糖尿病组体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、FPG、TC、HDL-C、TG、LDL-C比较无统计学差异，（P>0.05）；比较无统计学差异，（P>0.05）；同型半胱氨酸（HCY）具有统计学差异（17.2±6.9）vs （9.5±4.2）（P<0.05），而高同型半胱氨酸血症例数更具差异性（87例：5例；65%vs5%）（P<0.05），同时，尿微量白蛋白、左心房内径、颈动脉内膜厚度均具有统计学差异，分别是：（28.7±56）vs（9.4±7.2）（P<0.05）；（30.4±5.4）vs（28.4±6.2）（P<0.05）；（0.83±0.12）vs（0.76±0.12）（P<0.05）。焦虑、抑郁评分均具显著统计学差异，分别是：（9.8±3.5）vs（3.2±1.2）（P<0.05）；（8.2±4.0）vs（3.0±0.4）（P<0.05）。见表1；另外，相关性分析显示同型半胱氨酸同焦虑、抑郁评分正相关。见表2。

将糖尿病合并自主神经功能紊乱组随机分为2药组（对照组）和6药组（研究组）进行药物干预，统计资料显示药物干预前两组在性别、年龄、体重指数、HCY含量、焦虑抑郁评分无统计学差异（P>0.05），（见表3），而干预2周后同型半胱氨酸、焦虑抑郁评分、胸闷心慌症状有效率在研究组显著改善，（P<0.05）（见表4）。

3 讨 论

自主神经功能紊乱症状是全身性的，往往多种多样，多在心内科、神经内科就诊，而且发病率非常高，容易同糖尿病合并存在，单纯治疗糖尿病不易改善症状，可能糖尿病防治效果也不理想。较多研究显示糖尿病患者易于合并HCY升高，是否糖尿病合并自主神经功能紊乱时HCY更高呢？本文研究结论得出糖尿病合并自主神经功能紊乱时HCY更加升高，而HCY已经被认同为心血管疾病的危险因素[3]，可见糖尿病合并自主神经功能紊乱增加了心血管风险，提示我们在控糖同时不应忽视对HCY的干预。另外，本研究还发现HCY同焦虑、抑郁评分正相关，提示HCY升高可能是自主神经功能紊乱的原因之一，给予对HCY的干预可能有利于有效治疗糖尿病合并自主神经功能紊乱。研究还发现，糖尿病合并自主神经功能紊乱时尿微量白蛋白、左心房内径、颈动脉内膜厚度均增加，也提示心血管风险增加，给予治疗糖尿病合并的自主神经功能迫在眉睫。故作者随后将糖尿病合并自主神經功能紊乱患者随机分为2药组和6药组进行了以降低HCY为主的口服药物干预研究。

目前，治疗自主神经功能的方法众多，比如，生物反馈疗法、移情疗法、放松疗法、大剂量口服谷维素、三环类及四环类抗抑郁药物等，但上述方法或是副作用大，或是依从性差，或是疗效不理想，或是对心血管系统影响大，并不能有效治疗自主神经功能紊乱，而黛立新用于治疗心血管疾病患者的安全性和有效性在国内大量小规模单中心研究中所证实[4]，本研究以黛立新为基础，合用5种药物成组方，不但药物剂量可以依据病情调整，患者依从性好，而且药物方案本身就具有行气活血、防治心血管疾病的特点，可以根据合并的心血管疾病加用相关药物。方案治疗机理详述如下，基于HCY升高这一结论，通过甲钴铵、叶酸等降低同型半胱氨酸含量[5-6]，比索洛尔控制交感激活，通心络行气活血，对抗HCY作用[7]并改善胸闷、心慌症状[8]，黛立新联合右佐匹克隆治疗失眠[9]及调整内脏神经功能，不但同型半胱氨酸含量降低，而且失眠、胸闷、心慌、焦虑、抑郁等症状明显改善，为今后糖尿病合并自主神经功能紊乱的治疗提供新的思路。

本文需要指出的是，通心络胶囊在较多研究中侧重于活血化瘀治疗心脑血管疾病，而本文以通心络胶囊行气活血治疗自主神经功能紊乱，着眼于自主神经功能紊乱的气滞血瘀机制，配合与6药组中，发挥“使药”作用，在有效治疗自主神经功能紊乱、降低同型半胱氨酸、改善胸闷、心慌症状方面起到重要作用。

本研究未行药物干预后尿微量白蛋白、颈动脉内膜厚度、左心房内径等比较，原因是干预时间段，干预前后不会出现显著改变。这也提示我们在后续研究中，将上述观察指标纳入中远期研究中对比。另外，本研究未行药物不良反应和肝肾损害等方面研究，但在治疗随访中作者并未发现上述不良反应存在，在今后研究中，应加以研究观察。

参考文献

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[3] PENG HY，MAN CF，XU J，et al.Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all-cause mortality：a meta-analysis of prospective studies[J].Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine & Biotechnology），2015，16（1）：78-86.

[4] 胡大一，郭艺芳，孙艺红，等.心血管科就诊患者的心理处方中国专家共识[M]，中国慢性疾病防治基层医生诊疗手册（心血管病分册），北京大学医学出版社，2014：153-155.

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本文编辑：李 豆