胸腺肽联合抗结核药物治疗耐多药肺结核疗效观察

邹国强　温红光　赖映君

【摘要】 目的 觀察胸腺肽与抗结核药物联合治疗耐多药肺结核的治疗效果。方法 100例耐多药肺结核患者， 随机分为对照组（46例）及治疗组（54例）。对照组给予3HR2ES/15HRE方案治疗， 治疗组在对照组的基础上加用胸腺肽治疗。比较两组治疗效果。结果 ①治疗组治疗6、12、18个月末的痰菌阴转率（37%、61%、89%）高于对照组（17%、39%、65%）， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）。②治疗组肺部改变情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （U=3.107， P<0.05）。治疗组明显吸收率高于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=8.484， P<0.05）。③治疗组空洞闭合情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （U=2.105， P<0.05）。治疗组闭合率高于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=4.314， P<0.05）。④治疗组痰培养阳性率11%低于对照组35%， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。⑤两组药物不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。结论 胸腺肽与抗结核药物联合应用不仅能提高痰菌阴转率， 也有助于肺部病灶吸收及空洞闭合， 为治疗耐多药肺结核提供了一个新方法， 值得临床上推广应用。同时也说明一线抗结核药物在治疗耐多药肺结核方面仍有一定的空间， 可以大大减轻患者的经济负担。

【关键词】 耐多药肺结核；胸腺肽；联合治疗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.20.008

【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect of thymic peptide combined with anti tuberculosis drugs in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Methods A total of 100 multi-drug resistant tuberculosis patients were randomly divided into control group （46 cases） and treatment group （54 cases）. The control group received 3HR2ES/15HRE regimen for treatment， and the treatment group received thymic peptide on the basis of the control group. The therapeutic effect was compared in two groups. Results ①the treatment group had higher negative conversion rate of sputum bacteria after 6， 12 and 18 months of treatment （37%， 61% and 89%） than the control group （17%， 39% and 65%）， and their difference had statistical significance （P<0.05）.② the treatment group had better lung changes than the control group， and the difference had statistical significance （U=3.107， P<0.05）. The treatment group had higher apparent absorbing rate than the control group， and the difference had statistical significance （χ2=8.484， P<0.05）. ③ the treatment group had better cavity closure than the control group， and the difference had statistical significance （U=2.105， P<0.05）. The treatment group had higher closure rate than the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.314， P<0.05）. ④ the treatment group had lower sputum culture positive rate as 11% than 35% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. ⑤ both groups had no statistically significant difference in incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion The combined application of thymic peptide and anti tuberculosis drugs can not only improve the negative conversion rate of sputum bacteria， but also contribute to the pulmonary lesion absorption and cavity closure. It provides a new method for the treatment of multi-drug resistant tuberculosis， and it is worthy of clinical application. It also shows that first-line anti-tuberculosis drugs still have some space in the treatment of multi-drug resistant tuberculosis， and it can greatly reduce the financial burden of patients.

【Key words】 Multi-drug resistant tuberculosis； Thymic peptide； Combined therapy

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2014年6月～2015年6月本院确诊的门诊耐多药肺结核患者为研究对象。纳入标准：①对涂阳耐多药肺结核患者进行药敏试验， 试验结果至少同时对利福平、异烟肼或两种以上的抗结核药物耐药[1]；②无严重肝肾疾病。符合纳入条件者共100例， 随机分为对照组（46例）及治疗组（54例）。其中， 对照组男45例， 女1例， 年龄最小28岁， 最大76岁， 平均年龄（56.8±6.7）岁， 有空洞者26例 ；治疗组男53例， 女1例， 年龄最小22岁， 最大76岁， 平均年龄（54.5±7.2）岁， 有空洞者30例。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 化疗方案 对照组采用3HR2ES/15HRE方案治疗， HR2E由省结核病控制项目提供， 由浙江南洋药业有限公司生产的四合一组合药， 即乙胺吡嗪利福异烟片；HR由浙江南洋药业有限公司生产的二合一组合药， 即异福胶囊。治疗组在对照组的基础上加用胸腺肽治疗。所有病例全程加用护肝药。选用药物咨询及用法见表1。

1. 3 观察指标 ①分别于治疗后的3、6、12、18个月末作痰涂片检查， 疗程结束时加痰培养1次， 比较两组患者的痰菌阴转情况及18个月末痰培养阳性情况。②治疗前及治疗后每3个月拍胸片及侧位片1张， 比较18个月末时两组患者肺部改变情况及空洞闭合情况。③治疗前及治疗后每个月作血常规、血沉、肝肾功能、血糖和尿常规检查， 随时记录不良反应， 如出现不良反应及症状随时复查。比较两组药物不良反应情况。

1. 4 评估标准 按照中华医学会《临床诊疗指南结核病分册》[2]制订的标准评定：①痰菌阴转为连续2次痰涂片或培养阴性（至少间隔30 d）且不再复阳。②X线影像学病变范围以所有病灶相加后占有的肺影像数计算， 病灶“明显吸收”为病灶吸收≥1/2原病灶， “吸收”为病灶吸收<1/2原病灶， “不变”为病灶无明显改变， “恶化”为病灶扩大 或播散。③“闭合”为空洞闭合或阻塞闭合， “ 缩小”为空洞缩小

≥原空洞直值径的1/2， “不变”为空洞缩小或增大<原空洞直径的1/2， “增大”为空洞增大 >原空洞直径的1/2。

1. 5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验；等级计数资料采用Ridit检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者痰菌阴转结果比较 治疗组治疗6、12、18个月末的痰菌阴转率（37%、61%、89%）高于对照组（17%、39%、65%）， 差异均具有统计学意义 （P<0.05）；两组治疗3个月末的痰菌阴转率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 两组患者肺部改变情况比较 治疗组肺部改变情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （U=3.107， P<0.05）。治疗组明显吸收率高于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=8.484， P<0.05）。见表2。

2. 3 两组患者空洞闭合情况比较 治疗组空洞闭合情况优于对照组， 差异具有统计学意义 （U=2.105， P<0.05）。治疗组闭合率高于对照组， 差异具有统计学意义（χ2=4.314， P<0.05）。见表3。

2. 4 两组患者痰培养阳性情况比较 治疗18个月末， 治疗组痰培养阳性者6例（11%）， 对照组痰培养阳性者16例（35%）， 治疗组痰培养阳性率低于对照组， 差异具有统计学意义 （χ2=8.111， P<0.05）。

2. 5 两组患者药物不良反应情况比较 治疗组出现消化道症状3例， 肝功能损害3例， 关节痛3例， 头晕头痛2例， 皮肤瘙痒3例， 药物不良反应发生率为25.9%；对照组出现消化道症状4例， 肝功能損害3例， 关节痛3例， 头晕头痛2例， 皮肤瘙痒5例， 药物不良反应发生率为37.0%；两组药物不良反应发生率比较， 差异无统计学意义（χ2=1.413， P>0.05）。

3 讨论

结核病是一种感染结核分枝杆菌后造成免疫应答紊乱， 机体免疫力下降， 疾病发生与转归与免疫有着密切的关系， 尤其是细胞免疫功能是构成结核病的决定性作用的要素， 其中决定细胞免疫方面的主要是T淋巴细胞的数量和功能， 当机体免疫功能正常时， 入侵机体的结核杆菌诱导T淋巴细胞活化使之致敏， 并产生大量细胞因子；从而杀死结核病菌使机体免于发病或限制病灶发展[3-6]。结核病的免疫治疗已有百余年历史， 20世纪初叶， Friedmann等用快速生长的龟型分枝杆菌制成疫苗用于结核病的治疗和预防， 部分患者取得了一定的效果。50年代抗结核治疗进入化疗时代以后免疫疗法被人们所遗忘。近20年来耐多药结核病肆虐横行， 人们束手无策之时， 免疫疗法才又为防治所关注。目前结核病免疫治疗制剂主要有细胞因子制剂， 包括γ-干扰素（IFN-γ）、白介素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂等。生物制剂和其他免疫制剂主要有母牛结核分枝杆菌菌苗、卡介菌多糖核酸、转移因子（TF）、胸腺肽等[7-9]。

胸腺肽是从新生水牛胸腺组织中提取的一种具有生物活性的多肽类物质， 能有效刺激T淋巴细胞产生及释放多种淋巴因子进而通过聚集活化增强机体免疫功能， 胸腺肽免疫作用机制如下：①对T细胞具有增强效应；②能促进T细胞的活化；③能促进血单个核细胞表达HLA-DR提示胸腺肽提高细胞活性， 参与抗原递呈的功能， 发挥参与细胞免疫应答的功能；④动物实验表明胸腺肽能抑制ConA诱导的Fas抗原阳性细胞的凋亡。随着肺结核患者增多结核耐药菌种增加， 目前我国仍是22个结核病高负担国家之一， 耐多药肺结核危害日益凸显[10-13]。