缬沙坦对慢性心力衰竭患者心功能、心室重构及基质金属蛋白酶的影响

张钿 金钊 白晓军

药物与临床

缬沙坦对慢性心力衰竭患者心功能、心室重构及基质金属蛋白酶的影响

张钿 金钊 白晓军

目的 探讨缬沙坦治疗慢性心力衰竭（CHF）对患者心功能、心室重构、基质金属蛋白酶的影响。方法 选取2014年1月至2016年1月在我院进行诊治的108例CHF患者，采用SPSS 16.0软件生成随机数字表分为观察组（基础治疗+缬沙坦）、对照组（基础治疗）各54例，疗程均为2个月，对比两组患者的临床疗效、心室重构指标、血清基质金属蛋白酶（MMP）水平变化。结果 治疗后，观察组患者的LVEF高于对照组［（48.6±4.2）%比（45.1±4.7）%］（P＜0.05），LVEDd、LVESd、LVMI、MWS值分别为（52.3±3.6）mm、（41.1± 4.1）mm、（132.1±6.8）g/m2、（355.0±18.7）dmes×103/cm2，均低于对照组［（54.1±4.3）mm、（43.3±3.6）mm、（135.2± 7.0）g/m2、（369.5±21.0）dmes×103/cm2］（P＜0.05），观察组TIMP-1［（349.2±43.7）ng/ml］高于对照组［（311.7± 49.0）ng/ml］（P＜0.05），观察组的MMP-1、MMP-9［（73.0±11.6）ng/ml、（139.5±27.0）ng/ml］均低于对照组［（82.6±14.1）ng/ml、（155.2±24.1）ng/ml］（P＜0.05）。治疗后，观察组患者显效64.81%、有效33.33%、无效1.85%，对照组显效48.15%、有效46.30%、无效5.56%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 缬沙坦治疗CHF能进一步改善患者心功能、延缓心室重构，作用机制可能与降低血清基质金属蛋白酶有关。

缬沙坦； 慢性心力衰竭； 心室重构； 基质金属蛋白酶

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是临床上较为常见的心血管疾病，相关研究显示CHF的发病率可达0.006%以上，且近年来呈现出明显的上升趋势[1]。CHF的发生发展，可以导致患者多器官功能衰竭及病死率的上升，临床预后不佳[2]。

现阶段临床上主要通过强心、利尿及扩血管等综合性治疗方式治疗CHF，虽然可以在短期内改善患者心衰症状，但CHF患者的病死率和致残率并无明显的改善。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）及醛固酮受体拮抗剂可以通过抑制肾上腺-醛固酮系统的激活，进而改善血管内皮损伤、抑制心肌细胞重塑等病理过程，起到抑制病情进展、改善临床预后的作用[3-5]。本研究选取在我院进行诊治的CHF患者，探讨缬沙坦联合ACEI等药物治疗CHF的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年1月在我院进行诊治的108例CHF患者，采用SPSS 16.0软件生成随机数字表分为观察组、对照组各54例。两组患者的年龄、性别、NYHA分级、基础疾病构成比较未见统计学差异（P＞0.05），见表1。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①CHF患者诊断参考中华医学会制定的诊断标准[6]；②患者的心功能（NYHA）分级Ⅲ～Ⅳ级，左室射血分数（LVEF）≤40.0%，心衰病史≥1年；③治疗前取得患者及家属的知情同意，获得医院医学伦理委员会的批准。

1.2.2 排除标准 ①合并严重的肝、肾、肺功能障碍的患者；②瓣膜性心脏病；③对本研究应用药物具有严重过敏反应的患者；④收缩压（SBP）/舒张压（DBP）＜90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；⑤双侧肾动脉狭窄；⑥血钾＞5.5 mmol/L。

1.3 治疗方法 对照组：采用扩血管、强心、利尿、吸氧等常规治疗，依那普利（南京凯基生物科技有限公司，国药准字：Z20044859）10 mg/d，口服；观察组在对照组的基础上联合使用缬沙坦（南京凯基生物科技有限公司，国药准字：Z20047749），80 mg/d，口服，连续治疗2个月。

1.4 观察指标及疗效评价 对比两组患者治疗前后的心功能指标：左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDd）、左室收缩末期内径（LVESd）、左室质量指数（LVMI）、平均室壁应力（MWS）；检测并对比两组患者治疗前后血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、MMP-1、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、TIMP-4水平。

临床疗效根据治疗前后的心功能变化进行评价。显效：治疗后患者的各项临床症状显著改善，患者心功能改善≥2级；有效：治疗后患者的各项临床症状有所改善，患者心功能改善1级但不足2级；无效：心功能改善不足1级；恶化：症状加重，心功能分级降低。

清晨空腹采集静脉血，按照10 000 r/min的离心速度离心15 min分离血清，-20℃保存待测。采集标本后1周内检测TIMP-1、MMP-1、MMP-9，采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测，检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司。具体检测方法参照试剂盒说明书，试剂盒内配有质控血清或质控标准品，所有操作严格按照操作说明完成。

1.5 统计学方法 数据统计分析采用SPSS 16.0进行处理。所有计量指标均采用±s进行统计描述，两组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，临床疗效分析采用两组独立样本的非参数检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心功能、心室重构指标比较 治疗后，观察组患者的LVEF高于对照组（P＜0.05），LVEDd、LVESd、LVMI、MWS值均低于对照组（P＜0.05或P＜0.01），见表2。

2.2 两组患者血清基质金属蛋白酶比较 治疗后，观察组患者的TIMP-1高于对照组（P＜0.05），MMP-1、MMP-9水平均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表1 两组患者的基线资料（±s）

表1 两组患者的基线资料（±s）

组别 例数 年龄（岁） 男/女 收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）基础疾病（例） NYHA分级（例） 左室射血分数（%）冠心病 高血压心脏病 扩张型性疾病 Ⅲ级 Ⅳ级对照组 54 65.8±10.0 29/25 141.5±13.6 82.7±9.5 21 26 7 45 9 39.7±3.6观察组 54 67.2±9.3 32/22 140.8±14.2 81.5±8.9 19 27 8 42 12 38.9±3.2 Z值 1.042 1.339 0.517 0.822 2.209 1.198 0.776 P值 0.314 0.208 0.582 0.438 0.418 0.529 0.481

2.3 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组患者显效64.81%、有效33.33%、无效1.85%，对照组显效48.15%、有效46.30%、无效5.56%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表4。

3 讨论

3.1 CHF的治疗背景 长期的高血压、不良饮食习惯及动脉粥样硬化等，均可以促进CHF的发生发展，特别是年龄＞45岁的高血压患者，CHF的发病率可较普通对照人群上升3～4倍[5,7]。长期的CHF病情进展，可导致患者心室壁重构、心肌细胞收缩功能障碍及心脏泵血功能减退。一项汇集了119例样本量的临床前瞻性分析研究显示，单纯ACEI类药物如卡托普利或者依那普利治疗，CHF的病情缓解率较低，患者3个月内再次入院率仍然可达25%以上[8]，且患者的肺动脉或者肺性脑病等并发症的发生率仍然维持在较高的水平。

3.2 缬沙坦药物介绍及治疗机制的分析 缬沙坦属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。其对于Ⅰ型受体有高度选择性，可竞争性地拮抗进而发挥生物学效应；它还可抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，进而改善水钠代谢，降低水钠潴留导致的高血压、不良心血管结局事件的发生。更为重要的是，缬沙坦对于肾上腺素受体或者醛固酮的拮抗作用，可以避免血管紧张素受体激活导致的心肌间质细胞的重塑，抑制心肌细胞功能的减退[9-11]。已有研究探讨了缬沙坦治疗CHF的临床效果，认为基础性治疗联合缬沙坦可以提高患者的总体治疗效果，降低远期病死率[12,13]，但缺乏对治疗后的血清相关生物学指标的研究。

表2 两组患者的心功能、心室重构指标比较（±s）

表2 两组患者的心功能、心室重构指标比较（±s）

注：LVEF：左室射血分数；LVEDd：左室舒张末期内径；LVESd：左室收缩末期内径；LVMI：左室质量指数；MWS：平均室壁应力。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 LVEF（%） LVEDd（mm） LVESd（mm） LVMI（g/m2） MWS（drnes×103/cm2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 39.7±3.6 45.1±4.7a 58.8±3.4 54.1±4.3a 46.3±3.9 43.3±3.6a 128.0±9.1 135.2±7.0a 348.8±19.0 369.5±21.0a观察组 38.9±3.2 48.6±4.2a 58.2±3.7 52.3±3.6a 47.4±3.5 41.1±4.1a 129.1±8.9 132.1±6.8a 352.9±24.7 355.0±18.7at值 1.221 4.080 0.887 2.359 1.543 2.963 1.202 2.287 1.418 3.022 P值 0.229 ＜0.01 0.381 ＜0.05 0.082 ＜0.05 0.227 ＜0.05 0.098 ＜0.05

表3 两组患者的血清基质金属蛋白酶比较（±s）

表3 两组患者的血清基质金属蛋白酶比较（±s）

注：MMP-9：血清基质金属蛋白酶-9；MMP-1：血清基质金属蛋白酶-1；TIMP-1：基质金属蛋白酶抑制剂-1；TIMP-4：基质金属蛋白酶抑制剂-4。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 MMP-9（ng/ml） MMP-1（ng/ml） TIMP-1（ng/ml） TIMP-4（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 229.0±34.1 155.2±24.1a 118.3±23.7 82.6±14.1a 245.7±35.1 311.7±49.0a 211.0±43.2 217.4±49.0观察组 226.3±31.8 139.5±27.0a 114.8±22.9 73.0±11.6a 241.8±37.4 349.2±43.7a 207.5±41.4 220.1±52.6 t值 0.426 3.194 0.780 3.864 0.559 4.197 0.430 0.276 P值 0.528 ＜0.05 0.392 ＜0.01 0.475 ＜0.01 0.526 0.811

表4 两组患者的临床疗效比较［例数及百分率（%）］

3.3 缬沙坦辅助治疗CHF的临床效果分析 本研究发现，治疗后观察组患者的LVEF明显改善，心肌细胞泵血功能明显提高，高于对照组，差异具有统计学意义，提示在常规治疗的基础上联合缬沙坦治疗可以改善患者心功能。缬沙坦可以抑制心肌细胞间质成分的增生，避免心肌细胞收缩功能障碍，从而为心肌细胞收缩功能的恢复提供基础，提高LVEF，提高心脏泵血功能。Florea等[14]通过前瞻性分析研究了47例患者的临床资料，发现缬沙坦联合ACEI类药物治疗后LVEF可平均上升5%以上，且治疗周期越长、治疗越规范，LVEF的上升越为明显。LVEDd、LVESd、LVMI、MWS是评估心肌细胞重塑的重要指标，相关指标下降提示心肌细胞重塑过程受到了明显的抑制，从而避免了相关病理过程的恶性进展。本研究中醛固酮治疗后观察组患者的相关心室壁重塑指标明显下降，提示缬沙坦对心肌细胞重塑有保护性作用，特别是缬沙坦治疗后LVEDd、LVESd的上升，降低了CHF充血性心力衰竭的发生，改善了心脏舒张顺应性。缬沙坦对于心肌细胞膜表面糖蛋白受体的拮抗作用，可以阻断下游细胞内akt/cyc信号通路激活导致的间质细胞、Ⅳ型胶原纤维的代偿性增生，特别是缬沙坦可以抑制交感-肾上腺系统或者血管紧张素-醛固酮受体系统，进而避免持续的下游血管紧张素Ⅱ受体激活导致的心脏重塑。

基质金属蛋白酶抑制剂-1（recombinant human tissue inhibitor of metalloprotease 1，TIMP-1）及MMP等标志物是评估心肌细胞间质成分分解代谢平衡状态的指标之一。治疗后观察组患者MMP-1、MMP-9明显下降，而TIMP-1有所上升。MMP的上升或者TIMP-1的下降可以保护心肌细胞不受单核细胞、巨噬细胞或者基质蛋白酶的分解，避免心肌细胞的炎症性浸润损伤，改善临床预后[15]。而关于缬沙坦治疗后MMP-1、MMP-9的下降或者TIMP-1上升的具体机制，我们考虑可能主要与缬沙坦对于心肌细胞间质成分如胶原纤维或者巨噬细胞等的激活，进而促进其分泌TIMP-1有关，但具体的机制仍然需要后续研究的进一步探讨[16]。最后本研究发现，治疗后观察组患者的有效率或者显效率均明显高于对照组，进一步提示了缬沙坦对于改善CHF临床结局的重要意义。

综上所述，缬沙坦治疗CHF能进一步改善患者心功能、延缓心室重构，作用机制可能与降低血清基质金属蛋白酶有关。但本研究仍然存在一定的局限性：①对于缬沙坦治疗后CHF患者的远期病死率的研究不足；②对于缬沙坦治疗后CHF患者的临床安全性的分析不足。

［1］Tsutsui H，Momomura S，Saito Y，et al.Efficacy and safety of sacubitril/valsartan（LCZ696）in Japanese patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction：Rationale for and design of the randomized，double-blind PARALLEL-HF study.J Cardiol，2016，22：45-47.

［2］Desai AS，Vardeny O，Claggett B，et al.Reduced Risk of Hyperkalemia During Treatment of Heart Failure With Mineralocorticoid Receptor Antagonists by Use of Sacubitril/Valsartan Compared With Enalapril.JAMA Cardiol，2016，22：90-92.

［3］陈俊贤，陈乐鸿，梁蔓逸，等.缬沙坦在慢性肺源性心脏病合并高血压心力衰竭治疗中的临床效果分析.中国当代医药，2015，32：114-116.

［4］丁毅.美托洛尔、缬沙坦、托拉塞米联合治疗慢性心力衰竭临床疗效分析.中华临床医师杂志（电子版），2016，25：56-58.

［5］胡勇钧，唐哨勇，陈姣，等.缬沙坦或贝那普利联合阿托伐他汀治疗慢性心力衰竭的临床研究.中国临床药理学杂志，2016，25：291-293.

［6］李敬.缬沙坦联合卡维地洛治疗射血分数正常的心力衰竭患者的疗效.中国老年学杂志，2013，33：5729-5730.

［7］陶娟，孙俊平，李志忠.慢性心力衰竭患者反复住院影响因素分析.中国医药，2012，7：262-263.

［8］Okumura N，Jhund PS，Gong J，et al.Effects of Sacubitril/Valsartan in the PARADIGM-HF Trial（Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure）According to Background Therapy－CLINICAL PERSPECTIVE.Circulation:Heart Failure，2016，9：212-214.

［9］马晶，胡春燕，蒋庆渊，等.依那普利联合缬沙坦对慢性心力衰竭患者胰岛素抵抗的影响.重庆医学，2012，32：741-743.

［10］李俐.氯沙坦与美托洛尔联合治疗冠心病心力衰竭的临床疗效分析.中国现代药物应用，2015，25：133-134.

［11］李沂.缬沙坦合联合比索洛尔治疗心力衰竭并室性早搏的临床观察.四川医学，2013，34：594-595.

［12］廖伟书，龚晓兵.贝那普利联合氯沙坦治疗慢性心力衰竭伴蛋白尿的效果观察.中国现代药物应用，2015，34：1-3.

［13］刘本文，徐瑞英，孟辉.氯沙坦联合用药治疗高血压合并慢性心力衰竭患者的作用探讨.中华临床医师杂志（电子版），2016，10：2399-2403.

［14］Florea VG，Rector TS，Anand IS，et al.Heart Failure With Improved Ejection Fraction：Clinical Characteristics，Correlates of Recovery， and Survival CLINICAL PERSPECTIVE. Circulation:Heart Failure，2016，9：3123-3125.

［15］赵鹃，王立平，潘巍，等.缬沙坦对心力衰竭大鼠心肌中解聚素-金属蛋白酶的干预作用.中华急诊医学杂志，2013，22：1100-1104.

［16］陈祥杰，吴同利，张亚琴，等.缬沙坦干预对慢性心力衰竭患者循环血中脑钠肽、β-内啡肽、肿瘤坏死因子-α、白介素-10水平的影响.疑难病杂志，2012，11：337-340.

Effects of Valsartan on cardiac function，ventricular remodeling and matrix metalloproteinases in patients with CHF

ZHANG Tian，JIN Zhao，BAI Xiao-jun.ICU，Changping Beijing Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Beijing 102600，China

ObjectiveTo investigate the clinical effect of Valsartan in patients with CHF and the effects of Valsartan on ventricular remodeling and matrix metalloproteinases.Methods108 patients with CHF who were treated in our hospital from January 2014 to January 2016 were selected，SPSS 16 software was used to generate the random number table，which was divided into observation group（basic treatment+Valsartan）and control group（basic treatment），each with 54 cases，the course of treatment was 2 months，compared the clinical efficacy of the two groups of patients，ventricular remodeling index，serum levels of matrix metalloproteinase（MMP）levels.ResultsAfter treatment，LVEF（48.6±4.2）%in the observation group was higher than that in the control group（45.1±4.7）%（P＜0.05），LVEDd，LVESd，LVMI and MWS were［（52.3±3.6）mm，（41.1±4.1）mm，（132.1±6.8）g/m2，（355.0±18.7）dmes×103/cm2］，respectively，lower than control group［（54.1±4.3）mm，（43.3±3.6）mm，（135.2± 7.0）g/m2，（369.5±21.0）dmes×103/cm2］（P＜0.05）.The level of TIMP-1（349.2±43.7）ng/ml in the observation group was higher than that in the control group（311.7±49.0）ng/ml（P＜0.05）.MMP-1，MMP-9［（73.0±11.6）ng/ml，（139.5±27.0）ng/ml］in the observation group were lower than those in the control group［（82.6±14.1）ng/ml，（155.2±24.1）ng/ml］（P＜0.05）.After treatment，the observation group was markedly effective 64.81%，effective 33.33%，invalid 1.85%，the control group markedly effective 48.15%，effective 46.30%，invalid 5.56%，the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionValsartan treatment of patients with CHF can further improve the cardiac function and delay ventricular remodeling，the mechanism may be related to the decrease of serum matrix metalloproteinase.

Valsartan； Chronic heart failure； Ventricular remodeling； Matrix metalloproteinases

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.019

R541.6

A

1672-5301（2017）08-0744-04

2017-01-22）

102600 北京市，北京昌平中西医结合医院监护室