血浆suPAR水平与冠状动脉慢血流的相关性分析

郑桂安 陈建东 董帝辉

临床研究

血浆suPAR水平与冠状动脉慢血流的相关性分析

郑桂安 陈建东 董帝辉

目的 观察血浆可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）水平、高敏C反应蛋白（hs-CRP）与冠状动脉慢血流的关系，探讨suPAR在冠脉慢血流中的作用及影响冠脉慢血流的相关因素。方法选取疑诊为冠心病但冠脉造影正常的患者，据冠脉TIMI帧数将患者分为慢血流组（53例）和正常对照组（42例），记录其冠心病危险因素，检测血浆suPAR、hs-CRP等水平。结果 两组间糖尿病、高血压、高脂血症、早发冠心病家族史等比率及血脂水平均未见统计学差异，慢血流组吸烟率较对照组明显升高（72%比48%，P= 0.02）。同对照组相比，慢血流组血浆suPAR水平［（3.01±0.05）ng/ml比（1.33±0.06）ng/ml，P＜0.01］和hs-CRP水平［（1.07±0.04）mg/L比（0.71±0.05）mg/L，P＜0.01］均明显升高，差异具有统计学意义。一元回归分析显示，血浆suPAR、hs-CRP水平与冠脉TIMI帧数均呈明显正相关（R2=0.83，P＜0.01；R2=0.71，P＜0.01）。多元回归分析显示，suPAR、hs-CRP、吸烟均与冠脉TIMI帧数呈正相关（R2=0.64，P＜0.01），其中suPAR的影响力最大（标准化β=0.62）。结论 血浆suPAR、hs-CRP水平和吸烟与冠脉慢血流呈明显正相关，而且血浆suPAR水平对冠脉慢血流的预测价值较高。

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体； 慢血流； TIMI帧数； 冠状动脉

冠状动脉慢血流是指在冠脉造影中冠状动脉正常或接近正常而冠脉远端灌注延迟的现象[1]。据统计，冠脉慢血流在疑诊为冠心病并行冠脉造影的患者中发生率约为5%[2]。自Tambe等[1]于1972年首次报道冠脉慢血流现象以来，国内外大量研究对其发病机制进行探讨。近年来研究显示，冠脉慢血流是一种动脉粥样硬化的早期表现，低水平的炎症反应在动脉粥样硬化病变中扮演重要角色[3]。

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）是一种新的前炎症因子和趋化因子，由膜结合的尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）分解产生，主要参与机体的炎症和免疫反应[4]。研究证实，suPAR参与动脉粥样硬化发生发展的多个环节，如内皮功能不全、巨噬细胞介导的炎症和免疫反应[5]。目前suPAR在冠脉慢血流中的作用尚不清楚。因此，本研究通过对冠脉慢血流患者suPAR和高敏C反应蛋白（hs-CRP）表达水平的检测及其与慢血流的关系，进一步探讨suPAR在冠脉慢血流中的作用，以及影响冠脉慢血流的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年4月1日至2015年6月30日在福建医科大学附属漳州市医院心血管内科疑诊为“冠心病”的患者行冠状动脉造影。纳入标准：冠脉造影示冠状动脉完全正常或狭窄＜50%。排除标准：①急性心肌梗死；②冠状动脉瘤样扩张；③主动脉夹层；④冠状动脉痉挛；⑤瓣膜性心脏病；⑥扩张型心肌病；⑦严重心功能不全（左室射血分数＜35%）；⑧存在明显的全身炎症或感染；⑨严重肝肾功能不全；⑩冠脉造影图像质量差。入选符合上述条件的患者共95例，其中慢血流的患者53例（慢血流组），血流速度正常的患者42例（对照组）。本研究获得漳州市医院伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 临床资料和生化指标检测 记录患者的一般资料：年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、高脂血症、糖尿病、高血压、早发冠心病家族史、用药史等。

所有患者均于冠状动脉造影前24 h内检测各项血生化指标，包括白细胞总数、总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白、hs-CRP。所有患者在冠脉造影前5 min从动脉鞘管内抽取10 ml动脉血检测血浆suPAR水平。血浆suPAR水平采用suPARnostic试剂盒检测（suPARnosticRElisa Kit，ViroGates，Copenhagen，Denmark），最低检测浓度为0.1 ng/ml。

1.3 冠状动脉造影和冠脉血流速度评估 采用Judkins法进行选择性冠状动脉造影，经桡动脉或股动脉径路。左前降支（LAD）和回旋支（LCX）采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠状动脉（RCA）采用左前斜位加头位投照。图像采集速度为15帧/s，用自动推注器推注碘帕醇（浓度370 mg/ml，碘必乐）造影剂。

冠脉血流速度采用TIMI帧数法评价。该方法计算造影剂从开始进入冠脉管腔至到达冠脉各分支远端的帧数。首帧为造影剂充满近端冠脉管腔宽度，触及管腔两侧壁，并流向冠脉远端；末帧为造影剂到达冠脉各分支的远端，LAD的远端为出现胡鬓征的节段，LCX的远端为远端分叉节段，RCA的远端为后侧支的第一分支[6]。冠脉各支的TIMI帧数即末帧帧数减去首帧帧数。LAD由于较LCX和RCA长，采用校正的TIMI帧数，即将LAD TIMI帧数除以1.7[7]。每位患者冠脉TIMI帧数为三支冠脉血管（LAD、LCX和RCA）TIMI帧数的平均值。所有冠脉造影图像和TIMI帧数均由两名经验丰富的心血管介入医生采用盲法分析。

参照Gibson的标准[6]，慢血流定义为各主要冠脉分支的 TIMI帧数达到或超过以下参考数值（30帧/s的图像采集速度）：（36.2±2.6）帧（LAD），（22.2±4.1）帧（LCX），（20.4±3.0）帧（RCA）。由于我院的图像采集速度为15帧/s，故将各支冠脉所得的TIMI帧数乘以2进行换算。

1.4 统计学方法 应用JMP 11.0统计软件进行统计处理。计量资料用±s表示，计数资料用例数或百分比表示。两样本均数比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用卡方检验，血浆suPAR水平、hs-CRP与TIMI帧数的相关性分析采用一元线性回归分析，并以TIMI帧数为因变量，同TIMI帧数明显相关的因素作为自变量，进行多元回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料特征 慢血流组和血流正常对照组间糖尿病、高血压、高脂血症、早发冠心病家族史、用药史等比率均未见统计学差异。两组患者术中均未经静脉或冠脉内注射硝酸甘油。慢血流组吸烟率较对照组明显升高（72%比48%，P=0.02）。两组总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平及白细胞总数均无明显差异。见表1。

2.2 suPAR、hs-CRP与冠脉TIMI帧数的相关性分析 同对照组相比，慢血流组血浆suPAR水平［（3.01±0.05）ng/ml比（1.33±0.06）ng/ml，P＜0.01］和hs-CRP水平［（1.07±0.04）mg/L比（0.71±0.05）mg/L，P＜0.01］均明显升高，差异具有统计学意义（见表1）。线性回归分析显示，血浆suPAR水平与冠脉TIMI帧数呈明显正相关（R2=0.83，P＜0.01，见图1），hs-CRP与冠脉TIMI帧数亦呈正相关（R2= 0.71，P＜0.01，见图2）。

2.3 冠脉TIMI帧数相关因素的多元回归分析将上述结果中与冠脉TIMI帧数呈明显相关的因素suPAR、hs-CRP、吸烟作为自变量，TIMI帧数作为因变量进行多元回归分析，二分类变量吸烟设定为：0=无，1=有。在校正了可能的混杂因素后，影响TIMI帧数的多元回归方程如下（见表2）：冠脉TIMI帧数=3.63+8.21×suPAR+3.74×hs-CRP+1.05×吸烟。该回归方程调整的R2=0.64，P＜0.01。通过方程的标准化β值的绝对值大小判断各因素对冠脉TIMI帧数的影响力，得知suPAR对冠脉TIMI帧数的影响力最大（标准化β值=0.62）。以上结果提示，suPAR、hs-CRP、吸烟均与冠脉慢血流呈明显正相关，而且suPAR对冠脉慢血流的预测价值最高。

表2 影响冠脉TIMI帧数相关因素的多元回归分析

3 讨论

冠脉慢血流患者临床上常表现为静息性心绞痛，虽然冠脉造影显示冠状动脉正常或接近正常，但其与急性心肌梗死、室性心律失常、心源性猝死等心血管不良事件紧密关联[8,9]。既往一些研究对冠脉慢血流的临床特征进行探讨[10-13]。Hawkins等[10]通过对北美人群的研究发现，男性和肥胖是冠脉慢血流的独立预测因子。另外一项来自土耳其的研究并未发现性别和冠脉慢血流相关，而是代谢综合征患者易出现冠脉慢血流现象[11]。本研究发现，冠脉慢血流的患者吸烟比率较对照组明显增加。同样，Beltrame等[12]的研究亦发现，冠脉慢血流与尼古丁的使用紧密相关。烟草中含量较高的尼古丁可导致血管内皮损害，引起血管内皮收缩-舒张功能失衡，最终导致冠脉血流动力学障碍[14]。

目前冠脉慢血流的发病机制尚不清楚，既往研究认为，微血管病变、血管内皮功能不全以及弥漫性动脉粥样硬化可能与冠脉慢血流有关[15-17]。近来越来越多研究显示冠脉慢血流与多种炎症因子密切相关。Yildirim等[18]的研究发现，冠脉慢血流患者前炎症因子凝血酶激活的纤溶抑制物明显升高。Canga等[19]的研究亦发现，炎症调节因子抵抗素水平的升高与冠脉慢血流密切相关。另外一项研究进一步证明，冠脉慢血流患者炎症活化产物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平明显升高[20]。本研究发现冠脉慢血流患者血浆hs-CRP水平明显升高，且同冠脉慢血流呈明显正相关，这与Li等[21]的研究相一致。以上研究结果均提示，炎症反应在冠脉慢血流的发病机制中扮演重要作用。

表1 两组患者的基线资料和TIMI帧数［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者的基线资料和TIMI帧数［±s，例数及百分率（%）］

注：BMI：体重指数；hs-CRP：高敏C反应蛋白；suPAR：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉

（kg/m2） 吸烟 糖尿病 高血压 高脂血症 早发冠心病家族史对照组 42 53.4±7.2 29（69） 26±6 20（48） 4（10） 8（19） 11（26） 9（21）慢血流组 53 55.0±6.3 33（62） 28±6 38（72） 9（17） 12（23） 19（36） 7（13）P值 0.57 0.49 0.12 0.02 0.29 0.67 0.31 0.29组别 例数 年龄（岁） 男性 BMI suPAR（ng/ml）对照组 5.09±0.73 1.15±0.14 2.22±0.26 1.05±0.17 7.72±0.91 0.72±0.02 1.32±0.04慢血流组 5.21±0.64 1.22±0.15 2.34±0.21 1.11±0.16 8.10±0.83 1.09±0.01 3.02±0.03 P值 0.20 0.12 0.16 0.11 0.13 ＜0.01 ＜0.01组别生化指标总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）白细胞总数（×109/L）hs-CRP（mg/L）组别TIMI帧数阿司匹林 氯吡格雷 他汀类药物冠脉造影前用药史硝酸酯类药物β受体阻滞剂 LAD LCX RCA 平均值术中使用硝酸甘油对照组 42（100） 13（31） 21（50） 13（31） 9（21） 0（0） 16.1±0.5 14.2±0.8 14.7±0.6 15.0±0.4慢血流组 53（100） 20（38） 30（57） 18（34） 12（23） 0（0） 41.0±0.5 27.8±0.7 22.9±0.5 30.6±0.3 P值 - 0.49 0.52 0.76 0.89 - ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

图1 A：suPAR与TIMI桢数的线性回归分析；B：hs-CRP与TIMI桢数的线性回归分析

SuPAR可通过调节炎症和免疫反应，促进细胞的黏附、迁移和增生，在动脉粥样化的形成过程中起着重要作用[22]。与hs-CRP不同，血浆suPAR水平相对稳定，不受昼夜节律变化的影响[4]。虽然suPAR与hs-CRP呈一定程度的相关性，但是suPAR可独立于 hs-CPR预测心血管事件[23]。Eapen等[24]的研究发现，suPAR水平的升高同冠心病的严重程度呈正相关，也是冠心病患者发生急性心梗和死亡的独立预测因子。suPAR除了与冠脉病变严重程度相关外，还与易损斑块的形态呈明显相关[25]。目前对suPAR在冠状动脉正常的冠脉慢血流患者中的研究尚未见报道。本研究首次发现血浆suPAR水平在冠脉慢血流患者中明显升高，与冠脉TIMI桢数呈明显正相关。suPAR除了与冠状动脉粥样硬化的炎症反应有关外，新近一项研究还显示血浆suPAR水平是冠状动脉微血管功能的一项独立预测因子[26]。以上研究提示，suPAR参与冠脉粥样硬化的炎症反应和微血管功能调节，而后两者可能是产生冠脉慢血流现象的主要病理生理机制。

本研究在影响冠脉慢血流相关因素的多元回归分析中发现，血浆suPAR、hs-CRP水平和吸烟均与冠脉慢血流呈明显正相关，该结果进一步表明冠脉慢血流现象是多种致病因素，包括微血管病变、血管内皮功能不全、弥漫性动脉粥样硬化、炎症反应、冠状动脉血管解剖因素等共同作用的结果[27]。我们的多因素回归分析还发现，同hs-CRP和吸烟相比，suPAR对冠脉慢血流的影响力最大。与hs-CRP不同的是，suPAR除了在一定程度上与炎症反应有关，还能够反映冠状动脉粥样硬化进展程度、冠脉微血管调节功能，以及预测粥样斑块的不稳定性和心血管疾病患者的临床预后[28]。因此，血浆suPAR水平可在多个机制水平反映冠脉慢血流现象，今后可作为预测和判断冠脉慢血流现象的一个良好指标。

本研究存在一定的局限性，纳入的样本量相对较小，且未采取随机双盲法。期待今后大样本、多中心、前瞻性随机双盲对照临床试验能进一步验证我们的试验结果。

综上所述，本研究发现，冠脉慢血流患者血浆suPAR、hs-CRP水平均较对照组明显升高，血浆suPAR、hs-CRP水平和吸烟均与冠脉慢血流呈明显正相关，而且血浆suPAR水平对冠脉慢血流的预测价值最高。血浆suPAR水平将作为预测冠脉慢血流的一个较好指标。

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Association of the plasma soluble urokinase-type plasminogen activator receptor level and the coronary slow flow phenomenon

ZHENG Gui-an，CHEN Jian-dong，DONG Di-hui.Department of Cardiology，Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Zhangzhou 363001，China Corresponding author：CHEN Jian-dong，E-mail：zzfh@fjmu.edu.cn

ObjectiveTo investigate the relationships between plasma soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR），high-sensitive reactive protein（hs-CRP）and coronary slow flow（CSF），and to explore the effect of suPAR on CSF and the factors influencing CSF.MethodsPatients with suspicion of coronary artery disease who had angiographically normal coronary arteries were enrolled.Based on coronary TIMI frame count,patients were divided into CSF group（n=53）and normal coronary flow（NCF）group（n=42）.Coronary risk factors were documented.Plasma suPAR and hs-CRP levels were measured.ResultsThere were no difference in the incidences of diabetes，hypertension，hyperlipidemia and early familial coronary artery disease between the two groups，as well as in the lipid levels.The rate of smoking was significantly higher in the CSF group than the NCF group（72%vs 48%，P=0.02）.Plasma suPAR and hs-CRP levels in the CSF group were significantly increased compared with the NCF group［（3.01±0.05）ng/ml vs（1.33±0.06）ng/ml，P＜0.01；（1.07±0.04）mg/L vs（0.71± 0.05）mg/L，P＜0.01］.Plasma suPAR and hs-CRP levels correlated significantly with coronary TIMI frame count as revealed by linear regression analysis（R2=0.83，P＜0.01；R2=0.71，P＜0.01）.The multiple regression analysis showed that suPAR,hs-CRP and smoking were positively related with coronary TIMI frame（R2=0.64，P＜0.01），particularly，suPAR had the greatest impact（standard β=0.62）.ConclusionThe present study demonstrates that the plasma suPAR，hs-CRP levels and smoking are positively related with CSF.In particular，the plasma suPAR level is the best predictor to the CSF phenomenon.

Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor； Coronary slow flow； TIMI frame count； Coronary artery

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.08.010

R541.4

A

1672-5301（2017）08-0710-05

2017-04-05）

福建省自然科学基金项目（项目编号：2016J01486）；福建省卫计委青年科研课题（项目编号：2014-1-80）

363001 福建省漳州市，福建医科大学附属漳州市医院心内科

陈建东，E-mail：zzfh@fjmu.edu.cn