阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察*

王晓蕊 汪旭 史业辉 王忱 佟仲生

阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察*

王晓蕊 汪旭 史业辉 王忱 佟仲生

目的：评价阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效及不良反应。方法：回顾性分析2015年7月至2016年11月就诊于天津医科大学肿瘤医院，经病理学确诊为晚期三阴性乳腺癌，既往接受过两线以上化疗后疾病进展（progressive disease，PD）、服用阿帕替尼500 mg/d治疗的8例患者临床资料，所有患者均在接受2个周期以上治疗后评价疗效，观察PD时间、有效率、临床获益率及不良反应。结果：8例患者共接受平均4个周期的治疗，经过中位随访时间为8（4～11）个月，其中部分缓解（partial remission，PR）4例，疾病稳定（stable disease，SD）3例，PD 1例；疾病控制率（disease control rate，DCR）为87.5%（7/8），客观缓解率（objective response rate，ORR）为50%（4/8），平均无进展生存期（progression free survival，PFS）为4.2个月。不良反应为手足综合征（3/8）、骨髓抑制（4/8）、高血压（2/8）、蛋白尿（3/8）、咯血（1/8）、恶心（2/8）、乏力（2/8）等。结论：阿帕替尼在三阴性乳腺癌的治疗中可获得一定的疗效及生存获益，且安全性好，不良反应可控。

乳腺肿瘤 分子靶向治疗 阿帕替尼 转移

三阴性乳腺癌是指雌激素受体（estrogen recep⁃tor，ER）、孕激素受体（progestrone receptor，PR）及表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor re⁃ceptor，HER-2）免疫组织化学标记均为阴性的乳腺癌［1］，文献报道其发病率占乳腺浸润性导管癌的10%～17%，因其缺乏特异性的治疗靶点，且发病年龄早、复发较早、进展迅速，故在不同乳腺癌亚型中预后最差，5年生存率不足15%［2-3］。随着靶向药物在HER-2阳性乳腺癌中的成功应用，研究者们更希望在三阴性乳腺癌亚组人群中找到有效的治疗靶点，以期进一步改善其生存。阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成抑制剂［4］，在人体生物利用度高，安全性及耐受性良好。上市前后一系列大规模的随机、对照临床试验证实阿帕替尼在多种恶性肿瘤中具有一定的客观缓解率（objective response rate，ORR）和生存获益［5-6］，中国专家更是针对多线治疗失败的晚期三阴性乳腺癌开展多项多中心临床研究，结果显示获得较好的治疗效果［7-8］，值得进一步研究。本研究对天津医科大学肿瘤医院收治的8例三阴性乳腺癌既往治疗失败后应用阿帕替尼治疗的临床资料回顾分析总结如下。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2015年7月至2016年11月天津医科大学肿瘤医院收治的8例三阴性乳腺癌患者的临床资料，均为女性，年龄32～62岁，中位年龄51岁，预计生存期12周以上，ECOG评分＜2分，肝肾功能血常规符合化疗要求，无化疗禁忌证；原发肿瘤均有明确的组织病理学检查确诊为浸润性导管癌，且免疫组织化学分型明确，均提示ER和PR阴性，免疫组织化学核染色＜1%，HER-2阴性定义为免疫组织化学0～1+或2+，行FISH检测为阴性。其中5例患者为乳腺癌术后复发，平均无病生存期（disease-free survival，DFS）为14.8个月；2例为局部晚期乳腺癌，1例初始治疗即为晚期乳腺癌；全部病例均有可测量病灶，根据RECIST 1.1标准进行评价［9］；其中5例为肝肺等内脏转移，3例为淋巴结或胸壁转移；8例患者均接受过含紫杉、蒽环、吉西他滨或卡培他滨等二线以上药物治疗后疾病进展（progressive disease，PD）（表1）。

表1 患者的临床资料Table 1 Clinical features of patients

1.2 方法

所有患者均接受口服阿帕替尼治疗，500 mg/d，餐后0.5 h服用，4周为1个周期，2个周期后行近期疗效评价，直至PD，或不可耐受的不良反应，观察患者治疗期间的不良反应。

其中4例患者接受阿帕替尼单药治疗，4例分别联合长春瑞滨单药、EP（依托泊甙+顺铂）化疗和NX（长春瑞滨+卡培他滨）化疗（2例）。部分患者在用药期间出现3～4度不良反应而减量或停药。

1.3 疗效评估

疗效评价参照RECIST 1.1标准进行评价，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial re⁃mission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及PD，以CR+PR为有效ORR，疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR+PR+SD，无进展生存期（progressive disease，PFS）指从治疗开始至PD的时间。不良反应根据世界卫生组织（WHO）标准分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 治疗疗效

8例患者共接受平均4个周期的治疗，均在接受2个周期以上治疗后评价疗效，其中PR为4例，SD为3例，PD为1例，DCR为87.5%（7/8），ORR为50%（4/8）（图1、2）。中位随访时间为8（4～11）个月，其中1例因出现咳血、血小板降低的严重不良反应停药，2例患者在用药4个周期后出现PD，1例在用药7个周期后出现PD，3例患者仍在治疗周期内，未出现PD。

图1 肝转移密度及范围变化Figure 1Liver metastasis density and range reduction

图2 肺、乳腺、腋下淋巴结病灶变化Figure 2Pulmonary,mammary,and axillary lymph node lesions

2.2 不良反应

最常见治疗相关的不良反应是高血压（2/8）、手足综合征（3/8）、血小板减少（4/8）、蛋白尿（3/8）、咯血（1/8）恶心、乏力等（表2）

表2 不良反应分度Table 2 Adverse event grading

3 讨论

三阴性乳腺癌具有发病较年轻、易出现内脏转移及预后差等特点，总的复发转移风险高达76.7%，一旦复发转移，中位生存时间（median overall survival，mOS）仅为10个月［10-11］，对于三阴性晚期乳腺癌，特别是年轻患者，建议行BRCA基因突变检测。BRCA基因突变的患者往往具有对铂类、丝裂霉素、依托泊苷等化疗药物敏感的特点［12］，但仍有很多患者在短时间内出现PD，或存在多药耐药。肿瘤的耐药和具有高度异质性仍是乳腺癌治疗的巨大挑战。很多三阴性乳腺癌都归结为难治性乳腺癌的范畴，难治性乳腺癌成因复杂，更需要在临床治疗中纳入新的治疗手段，靶向治疗是目前治疗三阴性乳腺癌的新策略。

阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂。药效学研究表明该化合物可通过抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体结合后的信号传导，抑制肿瘤血管生成，进而达到治疗效果［13］。目前已经证实对胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗有效［6-8］，2014年该药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃癌。作为国内自主研发的抗肿瘤新药，在中国专家的共同努力下，阿帕替尼在临床上积累了越来越多的临床实践和数据［7-8］。复旦大学肿瘤医院的一项应用阿帕替尼治疗转移性三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究中［8］，阿帕替尼被给予500 mg/d，1～28 d，每4周为1个周期。所有56例可评价患者的mOS可达10.6个月，中位PFS为3.3个月，ORR为10.7%，临床有效率为25%，至随访结束时有2例患者疗效评价为持续PR，并且其PFS长达14.7个月和30个月，3～4级血液学毒性为血小板减少（13.6%）、白细胞减少（6.8%）、中性粒细胞减少（3.4%）和贫血（1.7%）

本研究8例患者均为晚期三阴性乳腺癌，中位年龄52岁，其中3例为35岁以下青年乳腺癌患者，体力状况较好，均接受过含紫杉、蒽环、吉西他滨或卡培他滨等二线以上药物治疗后达到PD，提示预后较差。其中2例局部晚期乳腺癌患者，应用一线新辅助化疗进展，加用阿帕替尼联合化疗后有效，从而得以行姑息性手术，1例在术后继续应用7个月后PD，另1例仍在随访中，已经服药5个月，提示阿帕替尼因显示出较好的近期疗效，从而为局部晚期乳腺癌提供了手术机会。另有4例转移性乳腺癌患者也在既往化疗失败后服用阿帕替尼治疗获益，1例患者为胸壁内乳区复发，侵犯纵隔及肺内支气管，应用阿帕替尼治疗2周后胸壁肿物较前明显缩小，随后间断服用阿帕替尼1个月余，但因出现3度血小板下降及咯血而停药，而后PD，2个月后死亡。2例肝转移患者分别在2个周期后评价疗效为PR和SD，其中1例在4个周期后PD，另1例随访至今5个月仍在服药期间；还有1例淋巴结、骨、胸膜转移的患者在2个周期后评价为SD，4个周期后PD。上述结果均证实阿帕替尼在近期疗效评价中具有优势，提示治疗晚期三阴性乳腺癌患者有效。

阿帕替尼常见不良反应包括血液学毒性（白细胞、中性粒细胞、血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及呕吐、腹泻等），Li等［5］报道，阿帕替尼不良反应中高血压最为常见，发生率为69.5%，蛋白尿为47.8%，手足综合征为45.6%，骨髓抑制为33.3%，上述不良反应大部分为Ⅰ～Ⅱ级，可以控制，出血的发生率为23.9%，与其他VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂相比发生率稍高一些。本研究8例患者中，主要不良反应也基本为上述几项，除1例不良反应较重停药，1例因蛋白尿及血液学毒性对症治疗后好转，其他程度均较轻，可以长期服药。可见阿帕替尼用于治疗晚期乳腺癌安全性较好，对于体质状态较差的患者也可耐受治疗。

综上所述，阿帕替尼是一种有潜力的口服小分子抗肿瘤药物，在三阴性乳腺癌中可获得一定的疗效及生存获益，且安全性较好，不良反应可控，但目前阿帕替尼在乳腺癌中的应用及与其他抗肿瘤治疗的联合应用尚缺乏深入研究，需要更多的相关研究成果及临床数据支持，期待阿帕替尼更多地应用于临床治疗新进展，为难治性乳腺癌患者的治疗带来希望。

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（2017-06-08收稿）

（2017-07-19修回）

（编辑：武斌 校对：孙喜佳）

Clinical efficacy of apatinib in treating refractory triple-negative advanced breast cancer

Xiaorui WANG,Xu WANG,Yehui SHI,Chen WANG,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:TongHang@medmail.com.cn
Department of Breast Medical Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of using apatinib in the treatment of refractory triple-negative advanced breast cancer.Methods:Eight cases of advanced triple-negative breast cancer patients confirmed via histopathology,who were previously treated with anthracycline,taxane,gemcitabine,capecitabine,and 500 mg/d apatinib in our hospital from July 2015 to November 2016,were retrospectively analyzed.The time of disease progress,effective rate,clinical benefits,and side effects were observed.Results:Eight patients were administrated with an average of 4 treatment cycles,and the effects were evaluated after 2 weeks.Four patients exhibited partial remission,3 had a stable disease,and 1 had a progressive disease.The disease control rate was 87.5%,and the median progression free survival was 4.2 months.The main side effects were hand-foot syndrome(3/8),bone marrow arrest(4/8),hypertension(2/8),proteinuria(3/8),hemoptysis(1/8),nausea(2/8),and fatigue(2/8).Most of these side effects were tolerable.Conclusion:Apatinib can effectively and tolerably prolong survival time and improve the quality of life of patients with advanced triple-negative breast cancer.

breast cancer,molecular targeted therapy,apatinib,metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.15.643

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）

*本文课题受国家科技支撑计划课题项目（编号：2015BAI12B15）和卫生局攻关项目（编号：16KG128）资助

佟仲生tonghang@medmail.com.cn

This work was supported by the National Science&Technology Pillar Program of China(No.2015BAI12B15)and Tianjin Health Industry Key Research Projects(No.16KG128)

王晓蕊专业方向为乳腺癌内科治疗的基础与临床研究。

E-mail：xiaorui@medmail.com.cn