11例炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理分析

2017-09-04吴圣明陈军李春君骆成飘陈肖瑜陈璞琳韦常宏

中国肿瘤临床 2017年15期

吴圣明陈军李春君骆成飘陈肖瑜陈璞琳韦常宏

11例炎性肌纤维母细胞瘤的临床病理分析

吴圣明陈军李春君骆成飘陈肖瑜陈璞琳韦常宏

目的：研究炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）的临床病理特点、免疫表型与诊断和预后的关系。方法：收集2013年9月至2016年6月就诊于广西医科大学附属肿瘤医院11例IMT患者的临床病理资料，其中男性6例、女性5例，年龄13～66岁。采用免疫组织化学EnVision法等检测相关免疫标记物，分析和总结其主要的临床病理特点。结果：11例IMT患者肿瘤发生于肺脏、纵隔、肝脏、腹腔、膀胱等部位。镜下见肿瘤由梭形纤维母细胞和肌纤维母肿瘤细胞增生构成，伴有数量不等的慢性炎细胞，个别病例见脓肿形成。间质有不同程度的黏液背景或胶原化。预后不良病例肿瘤细胞有异型性，见圆形或上皮样细胞形态及核仁。免疫组织化学染色结果显示，肿瘤细胞vimentin、ALK、SMA、S-100、CD117、CD34的阳性率依次为：91%（10/11）、55%（6/11）、100%（11/11）、27%（3/11）、18%（2/11）、9%（1/11），Ki-67阳性率为3%～40%，CK、H-caldesmon、DOG1均为阴性。随访11例患者4～22个月，7例无瘤生存，4例带瘤生存，其中3例表现出侵袭性生物学行为。结论：IMT是一种少见的具有独特病理特征的潜在或低度恶性肿瘤，预后不良患者肿瘤细胞有异形性，可见圆形或上皮样细胞及核仁，增殖指数增高，免疫组织化学ALK，SMA，H-caldesmon可以帮助诊断。

炎性肌纤维母细胞瘤免疫组织化学 ALK 临床病理诊断预后

炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblas⁃tic tumor，IMT）是一种少见的主要由分化性的纤维母细胞/肌纤维母细胞构成的中间型肿瘤。IMT发病年龄跨度较大，发生部位广泛［1-5］。其组织学形态丰富，生物学行为总体上表现为潜在恶性或低度恶性。本研究收集11例确诊为IMT的病例，通过组织学特征、免疫组织化学表型分析，总结IMT的临床病理特征与诊断及预后的关系。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2013年9月至2016年6月就诊于广西医科大学附属肿瘤医院11例IMT患者，复习临床病理资料并随访。其中男性6例、女性5例，男女比为1.0：1.2。年龄13～66岁，平均年龄41.8岁。发生部位包括肺脏3例，肝脏、膀胱、腹腔各2例，右颈部、子宫各1例。发生于颈部、纵隔、肺脏者，表现为局部包块、胸闷气促伴疼痛并逐渐加剧；发生于肝脏、腹腔、子宫患者表现为发热、腹胀、腹部剧痛等消化道症状；发生于膀胱患者表现为尿痛、尿频、尿急、无肉眼血尿；X线、CT、MRI等影像学检查表现为不规则肿物影，密度欠均匀，个别呈囊实性结节影，边缘不清，增强扫描呈不均匀强化表现，与邻近肌肉、血管分界欠清。

1.2 方法

组织制片：切除标本经规范固定、取材，常规脱水，石蜡包埋，4 μm切片厚度，常规H&E染色。主要试剂和仪器：所用抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司。所用IHC仪器为美国Roche/Ventana公司的BenchMark XT全自动IHC染色机。FISH试剂盒购自美国雅培分子公司。FISH DNA探针为美国Vy⁃sis公司的LSI ALK的双色分离探针20 μL。FISH检测荧光显微镜为日本Olympus公司的BX61型。免疫组织化学染色：SMA采用EnVision二步法，其余抗体采用全自动IHC染色机染色，并设有阴阳性对照。IHC染色机和FISH检测操作步骤及参数设置按照操作手册及试剂说明书进行。FISH法检测ALK基因结果判断标准：计数100个完整细胞，异常细胞数＞15%为阳性。异常细胞分为两种情况：1）黄色信号伴有单橙色信号出现或伴有单绿色信号出现；2）橘红色和绿色信号相互分离≥2个信号直径。本研究经过患者或其家属知情同意及符合人体试验委员会所制定的伦理学标准并得到伦理委员会批准。

2 结果

2.1 病理检查

1）大体观察：肿瘤最大径为2.2～12.2 cm，平均6.6 cm。少数病例有部分包膜，发生于膀胱及腹后腔者与周围组织黏连边界欠清；肿瘤切面多呈灰黄灰白色，实性或囊实性，囊内含少量清亮液，部分肿物切面有黏液感；质地可因黏液变性及胶原化程度由细腻到质韧不等；取材标本均未看到确切出血坏死（表1）。2）镜下观察：肿瘤主要由梭形的纤维母细胞/肌纤维母细胞构成，呈漩涡状、束状排列。间质有不同程度的黏液水肿或（和）胶原化。肿瘤形态多样，境界不清。肿瘤细胞体积大，长梭形或椭圆形，有轻度异型，胞质丰富嗜酸性（图1），细胞核长梭形或胖梭形，甚至不规则，核膜不清，染色质细致。肿瘤细胞间散布数量不等的慢性炎细胞，主要为淋巴细胞、浆细胞等，偶见形成脓肿（图2）。有3例（NO.1、2、9）表现为侵袭性生物学行为：肿物较大，最大径均超过8.5㎝。镜下主要表现为肿瘤细胞均有异型性，2例（NO.1、9）有部分肿瘤细胞呈圆形或上皮样细胞形态，可见小核仁（图3）。3）免疫表型：11例IMT病例免疫组织化学标记阳性率分别为vimentin 91%（10/11）、ALK 55%（6/11）、SMA 100%（11/11）、S-100 27%（3/11）、CD117 18%（2/11）、CD34 9%（1/11）。CK、H-caldesmon及DOG1均为阴性，Ki-67为3%～40%，其中预后不佳的3例为30%～40%，其余病例最高为10%。4）荧光原位杂交：预后不佳的3例患者ALK蛋白检测均阳性（图4），FISH检测均有ALK基因断裂（图5）。

表111 例IMT患者的临床资料Table 1 Clinical data of 11 IMT cases

2.2 随访

11例获得随访资料，随访时间为4～22个月，7例无瘤生存，4例带瘤生存。其中3例生物学行为表现出侵袭性：1例（NO.1）化疗7个月肿瘤仍缓慢长大，后改用靶向药物治疗，因失访而疗效不详；1例（NO.2）子宫肿物术后11个月内有腹腔转移，术后再发；1例（NO.9）诊断后出院自服中草药治疗7个月病情加重，再入院发现肿瘤较前明显增大，CT提示肝、肺、腹腔淋巴结有转移。

图1 慢性炎细胞浸润（H&E×200）Figure 1Chronic inflammatory cell infiltration(H&E×200)

图2 脓肿形成（H&E×100）Figure 2Abscess formation(H&E×100)

图32 例病例可见圆形或上皮样肿瘤细胞形态，可见小核仁（H&E×400）Figure 3Two cases demonstrating epithelioid morphology and nucleoli(H&E×400)

图4 肿瘤细胞胞质ALK阳性（BenchMark XT，D5F3）（IHC×200）Figure 4ALK positive staining located in the cytoplasm(BenchMark XT,D5F3)(IHC×200)

图5 FISH检测显示ALK基因断裂Figure 5ALK rearrangement was identified by FISH

3 讨论

IMT的肿瘤成份为梭形的纤维母细胞/肌纤维母细胞，本研究SMA、H-caldesmon表达也特异性地显示IMT肿瘤细胞肌纤维母细胞的分化特征，而不是平滑肌细胞（后者H-caldesmon也常表达），与已报道的研究结果相同［6-7］。间质有淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞等散在浸润，本研究中仅1例可见脓肿形成。IMT发生部位广泛，年龄跨度大。IMT组织形态丰富多样，主要有3种组织学亚型［8］：1）黏液样/血管型；2）致密梭形细胞型；3）少细胞纤维型。此外Mariñoenríquez等［9］建议命名一种类型：上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤（epithelioid inflammatory myofibro⁃blastic sarcoma，EIMS），它与IMT虽为同一瘤谱，但表现出高侵袭性，预后与IMT有差异。IMT多表现为惰性过程，曾被命名为炎性假瘤、炎症性纤维肉瘤等，但有研究表明IMT是真性肿瘤［10-11］。本研究中大部分肿瘤具有上述前3种经典的形态学，2例（NO.1及NO.9）部分肿瘤细胞形态与EIMS描述相似，其他诊断依据不足。本研究对3例表现为侵袭性的肿瘤进行观察，发现肿瘤发生于腹腔及肺脏。肿瘤细胞有异型性，呈多边形或不规则，部分区域见类圆形或上皮样肿瘤细胞形态及核仁，核分裂2～4个/10 HPF。Ki-67示高增殖指数，ALK蛋白均阳性表达且FISH检测均阳性。IMT中ALK基因有多个融合伙伴基因，包括IGFBP5、THBS1、TPM3、TPM4、CARS、ATIC、SEC31L1、CLTC、RANBP2等，ALK基因与其在细胞内的定位与表达模式相关［12-15］。ALK与RANBP2融合定位于核周或核膜，这一融合类型的IMT组织学呈圆细胞或上皮样形态，预后较差［4，11，15-16］。出现RAN⁃BP2-ALK融合基因的IMT往往发生于腹腔内且预后较差。本研究中所有ALK免疫组织化学阳性病例均为胞质阳性，这可能与病例数较少相关。3例预后不良病例均检测出ALK基因断裂，仅1例服用克唑替尼治疗，但失访而未能获得完整资料。IMT形态多样，与多种肿瘤的组织形态在一定程度上相互重叠，诊断上应与下述肿瘤鉴别。1）结节性筋膜炎：好发于上肢，尤其是前臂屈侧，短期内迅速生长，常见红细胞外渗现象。病变边缘似肉芽组织呈浸润状。2）胃肠道间质瘤：瘤细胞常特异性表达CD117、CD34和Dog1，而ALK阴性。3）神经鞘瘤：常有包膜，由排列有序、细胞丰富的束状区和疏松黏液样的网状区组成，良性病例常弥漫表达S-100。4）黏液炎性纤维母细胞肉瘤：好发于四肢远端，由黏液样区域、纤维化区域和炎症性区域混合组成，在上述区域内均可见散在的、有大核仁的异形大细胞，在黏液样区域还可见泡沫状的脂肪母细胞样细胞。5）平滑肌肉瘤：肿瘤细胞较IMT有显著异型性，细胞核常呈雪茄样，病理性核分裂像易见。6）孤立性纤维性肿瘤：主要累及浆膜、大网膜及肠系膜，边界清楚，组织学特征是细胞丰富区和稀疏区交替排列，可出现致密瘢痕样胶原纤维和血管外皮瘤样区域的存在，CD34和BCL-2阳性。

综上所述，IMT为少见的大部分表现为惰性的肿瘤，少数具有潜在恶性或低度恶性。预后不良病例多发生在腹腔，部分肿瘤细胞呈现出圆形或上皮样细胞形态及核仁，Ki-67指数高表达，免疫组织化学检测SMA、H-caldesmon、ALK有助于诊断。手术依然是首选治疗方式，对于无手术指征的ALK阳性IMT病例，受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗可能会使患者受益。

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（2017-04-19收稿）

（2017-05-26修回）

Clinicopathological features of 11 inflammatory myofibroblastic tumor cases

Shengming WU,Jun CHEN,Chunjun LI,Chengpiao LUO,Xiaoyu CHEN,Pulin CHEN,Changhong WEI

Jun CHEN;E-mail:chenjun2826@163.com
Department of Pathology,Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China

Objective:To investigate the clinicopathological features and immunophenotype of inflammatory myofibroblastic tumor(IMT)and their relationship with IMT diagnosis and prognosis.Methods:A total of 11 IMT cases with follow-up were analyzed morphologically and immunohistochemically.Results:The patients included 6 men and 5 women aged 13-66 years.The tumors were found in various anatomical sites,including lung,mediastinum,liver,intra-abdominal,and bladder.Histologically,the majority of the cases comprised spindled fibroblastic and myofibrobalstic cells accompanied by chronic inflammatory cells in a myxoid or hyalinized stroma;the rest were individual cases of abscess formation.Prognosis mala was indicated for cases with features including atypia tumor cells with two cases demonstrating epithelioid morphology and nucleoli.Immunohistochemical study showed that vimentin,ALK,SMA,S-100,CD117,and CD34 were expressed in 91%(10/11),55%(6/11),100%(11/11),27%(3/11),18%(2/11),and 9%(1/11)of IMT,respectively.Ki-67 was expressed from 3%-40%respectively.CK,H-caldesmon,and DOG1 were negative in all cases.Follow-up data were available for 11 patients and ranged from 4 to 22 months.Data showed that 7 patients were alive with no evidence of disease;4 patients were alive with tumor,whereas 3 showed aggressive biological behavior.Conclusion:IMTs had intermediate behavior or malignant potential.Most IMTs with aggressive behavior showed a minority of tumor cells with atypia,epithelioid morphology,and nucleoli.High proliferation index expression,ALK,SMA,and H-caldesmon can aid in IMT diagnosis.

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