TP方案化疗同步IMRT用于颈段及胸上段食管癌临床观察

刘瑛，谢玉权

(荆门市第一人民医院，湖北荆门448000)

TP方案化疗同步IMRT用于颈段及胸上段食管癌临床观察

刘瑛，谢玉权

(荆门市第一人民医院，湖北荆门448000)

目的 探讨紫杉醇、奈达铂方案(TP方案)化疗同步适形调强放射治疗(IMRT)用于颈段及胸上段食管癌的临床效果。方法 选取颈段及胸上段食管癌患者87例随机分为观察组42例、对照组45例。观察组予TP方案化疗同步IMRT。对照组予顺铂、5-氟尿嘧啶方案(PF方案)化疗同步IMRT。每3周为1个疗程，连续治疗2个疗程。治疗结束1个月评价临床疗效；治疗前、治疗结束1个月，采用流式细胞仪检测外周血NK细胞及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比，计算CD4+/CD8+。记录治疗期间毒副反应情况。随访截至2016年8月31日，统计两组生存期及无进展生存期。结果 观察组及对照组有效率分别为88.10%、71.11%，疾病控制率分别为95.24%、82.22%，两组比较P均<0.05。治疗后对照组NK细胞及CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+均较治疗前降低(P均<0.05)。观察组CD4+/CD8+较治疗前升高(P<0.05)。观察组治疗后NK细胞及CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+均高于对照组治疗后，CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组治疗后(P均<0.05)。两组治疗期间均出现放射性食管炎、放射性肺炎、白细胞减少、血小板减少等毒副反应，但两组毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组中位生存期为18个月、中位无进展生存期为16个月，对照组分别为14、11个月，组间比较P均<0.05。结论 TP方案化疗同步IMRT用于颈段及胸上段食管癌疗效较好，患者免疫状态稳定，且不增加毒性反应。

食管癌；适形调强放射治疗；紫杉醇；奈达铂

目前，手术切除仍是早期食管癌最主要的治疗方法，但颈段及胸上段食管癌解剖位置特殊，手术难度较大[1]，且术后并发症较多、患者病死率较高。目前该部位食管癌多采用同步放化疗。临床研究发现，适形调强放射治疗(IMRT)在靶区适合度和靶区剂量均匀性方面具有明显优势，可提高放疗精确性[2]。紫杉醇是一种抗微管药物，具有显著的放疗增敏作用，奈达铂是第二代铂类药物。二者均为恶性肿瘤的常用化疗药物[3]。本研究观察了紫杉醇、奈达铂方案(TP方案)化疗同步IMRT用于颈段及胸上段食管癌的临床效果及其对患者免疫功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月～2015年6月荆门市第一人民医院收治的颈段及胸上段食管癌患者87例，男58例、女29例，年龄47～65(55.6±4.7)岁，病理类型：鳞癌82例、腺癌5例，肿瘤部位：颈段32例、胸上段55例，AJCC分期(2010年)：Ⅱ期33例、Ⅲ期54例。纳入标准：①经组织病理学检查证实为食管癌，且病灶位于颈段或胸上段，均有影像学可测量的肿瘤病灶；②初次治疗，既往未接受过手术及放化疗；③局部晚期不能手术治疗或不愿手术治疗；④无穿孔前征象(包括龛影、穿透性溃疡、扭曲成角)；⑤KPS评分>70分，患者可流质进食；⑥年龄≤65岁；⑦预计存活期>3个月；⑧治疗前血常规、肝肾功能及心电图均在正常范围；⑨无放化疗禁忌证。排除标准：①伴肝、脑、肺等远处脏器转移者；②伴其他部位恶性肿瘤，严重感染，心、肝、肾等重要脏器疾病者；③同时参与其他临床试验者；④未完成本研究治疗疗程者。本研究经荆门市第一人民医院医学伦理委员会批准，患者均自愿参与研究，并签署知情同意书。随机将患者分为观察组42例、对照组45例。两组性别、年龄、病理类型、病灶分布、分期等具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组采用TP方案化疗：静滴紫杉醇60 mg/m2、奈达铂40 mg/m2(第1、8天)。对照组采用顺铂、5-氟尿嘧啶方案(PF方案)化疗：静滴顺铂25 mg/m2(第1～3天)、5-氟尿嘧啶(5-FU)500 mg/m2(第1～5天)。每3周为1个疗程，连续治疗2个疗程。两组均于每疗程化疗开始30 min内行IMRT。IMRT具体方法：患者取仰卧位，热塑网膜体位固定，采用GE 64排螺旋CT模拟定位，扫描整个颈部及胸部，通过网络系统将图像传输至TPS工作站，使用Pinnacle8.0治疗计划系统制定放疗计划，勾画靶区及危及器官。主要靶区：①大体肿瘤体积(GTV)：包括内镜与CT扫描等影像学资料所见的原发病灶(GTVnx)及转移区域淋巴结(GTVnd)。②临床靶体积(CTV)：GTV上下各外放3 cm，前后左右各外放0.8 cm；若靶区位于锁骨上区，则CTV还包括相应的淋巴引流区，上界达环甲膜水平；③计划靶体积(PTV)：在CTV基础上各个方向外放0.5 cm，同时勾画肺、脊髓、心脏等重要器官。采用8MV-X线，五野均分布野方式，其中GTV 60 Gy/28次、CTV 54 Gy/28次，5次/周；靶体积内剂量均匀度为95%～105%，设定PTV处方剂量为95%。危及器官剂量限定：全肺平均剂量≤13 Gy，双肺30%辐照体积(V30)<20%，20%辐照体积(V20)<30%，5%辐照体积V5(V5)<60%；脊髓最大辐照剂量(Dmax)<40 Gy；心脏40%辐照体积(V40)≤50%。每3周为1个疗程，连续治疗2个疗程。化疗前常规补液、止吐、保肝、利尿等预处理。放化疗过程若出现Ⅲ级以上毒副反应，则暂停治疗，行对症支持治疗，直到症状缓解。

1.3 相关指标观察

1.3.1 临床疗效 治疗结束1个月，两组均复查食管造影、胸部增强CT，采用WHO实体瘤评价标准[4]判定临床疗效：①完全缓解(CR)：肿瘤完全消失维持>4周，无新病灶出现；②部分缓解(PR)：肿瘤消退≥50%维持>4周，无新病灶出现；③稳定(NC)：肿瘤消退<50%或增大<25%；④疾病进展(PD)：肿瘤增大>25%或出现新发病灶。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+NC计算疾病控制率(DCR)。

1.3.2 外周血自然杀伤(NK)细胞及T淋巴细胞亚群 两组分别于治疗前、治疗结束1个月(治疗后)采集清晨空腹肘静脉血3 mL，抗凝后即刻送检。采用流式细胞仪，以间接免疫荧光法检测外周血NK细胞及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比，计算CD4+/CD8+。流式细胞仪及荧光标记单克隆抗体均购自美国BD公司。

1.3.3 不良反应 急性放疗反应(主要包括放射性食管炎及放射性肺炎)按美国肿瘤放射治疗协作组急性放射性损伤分级标准[5]进行评价，化疗毒性反应(主要包括血细胞减少、消化道反应及脱发)按WHO制定的抗肿瘤药物急性或亚急性毒性反应分度标准[6]进行评价。

1.3.4 生存期及无进展生存期 疗程结束，每3个月随访1次，行食管钡餐、胸部CT、颈部及胸部B超检查，了解肿瘤局部控制和远处转移情况，记录患者生存期及无进展生存期。生存期：自放疗第1天起至患者死亡或随访截至时间；无进展生存期：自放疗第1天起至有记录的治疗失败(局部复发、远处转移或死亡)或随访截至时间。末次随访时间为2016年8月31日。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组CR 22例、PR 15例、NC 3例、PD 2例，RR为88.10%，DCR为95.24%；对照组CR 16例、PR 16例、NC 5例、PD 8例，RR为71.11%，DCR为82.22%。观察组RR、DCR均高于对照组(P均<0.05)。

2.2 两组NK细胞及T淋巴细胞亚群比较 两组治疗前NK细胞及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组治疗后NK细胞及CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+均较治疗前降低(P均<0.05)。观察组治疗后CD4+/CD8+较治疗前升高(P<0.05)。观察组治疗后NK细胞及CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+均高于对照组治疗后，CD8+T淋巴细胞百分比低于对照组治疗后(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后NK细胞及T淋巴细胞亚群比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，△P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组不良反应情况 两组治疗期间均出现急性放疗反应及化疗毒性反应，但两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 生存情况 观察组42例均获随访，随访时间14～32个月、中位随访时间21个月；对照组43例完成随访，随访率为95.56%，随访时间14～30个月、中位随访时间20个月。观察组中位生存期18个月(95%CI：16.2～26.5)，中位无进展生存期16个月(95%CI：12.6～20.8)；对照组中位生存期14个月(95%CI：10.2～23.6)，中位无进展生存期11个月(95%CI：8.9～16.7)。观察组中位生存期、中位无进展生存期均长于对照组(P均<0.05)。

3 讨论

颈段及胸上段食管癌易侵及周围正常组织，且患者就诊时多处于肿瘤中晚期，手术效果较差。临床研究发现，化疗可抑制肿瘤生长，但单纯化疗对食管癌的治疗效果有限，患者5年生存率为4.3%～16.4%，缓解期多不超过6个月，其主要原因在于肿瘤的局部未控率和复发率均较高[7]。放疗不仅可针对原发病灶治疗，还可杀灭全身隐匿的病灶或微小转移灶，抑制肿瘤复发和转移。因此，目前颈段及胸上段食管癌主要采用化疗联合放疗治疗。

随着放疗技术的发展，三维适形放疗、调强放疗、IMRT等新技术逐渐用于恶性肿瘤的治疗。IMRT是利用三维治疗计划系统设计共面或非共面的不规则野进行分次照射，通过对照射野内各点的输出剂量率进行调整，以实现高剂量的等剂量线面与靶区在三维空间上形态一致，从而最大限度地杀灭肿瘤细胞[8]。此外，IMRT还可最大程度上保护周围正常组织及器官，在不增加正常组织放射性损伤的前提下，提高肿瘤的局部照射剂量和局部控制率。

既往对颈段及胸上段食管癌行IMRT时多联合PF方案化疗，治疗有效率为30%～50%。但该方案中顺铂的胃肠道反应和耳肾毒性及5-FU的胃肠道反应较明显，且两药均可降低机体的免疫力[9]。紫杉醇是新型抗微管药物，能特异性地结合到微小管的β位，使微管二聚体之间的动态平衡偏向微管装配，导致微管聚合成团块或束状，从而抑制微管网的正常重组；紫杉醇还可使细胞活动阻断于放射敏感性最高的G2/M期，并诱导细胞凋亡，促进乏氧细胞再氧合，发挥放疗增敏作用。此外，紫杉醇还能抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖[10,11]。奈达铂是第二代铂类抗癌药物，其保留了与顺铂相似的广谱抗癌作用，通过与DNA结合抑制DNA复制及肿瘤细胞增殖[12,13]。奈达铂的毒副作用与顺铂不同，化疗所致的肾毒性和胃肠道反应较轻，化疗期间无须水化[14,15]。剂量限制性使用时，奈达铂的毒副反应主要为骨髓抑制所致的血小板减少、白细胞减少等，且多为可逆性损害，经对症处理即可恢复正常。

本研究结果显示，与对照组比较，观察组近期疗效更好，治疗过程中机体免疫功能并未降低，中位生存期、中位无进展生存期明显延长，且未增加不良反应。提示TP方案化疗同步IMRT用于治疗颈段及胸上段食管癌的临床效果优于PF方案化疗同步IMRT。

综上所述，TP方案化疗同步IMRT用于治疗颈段及胸上段食管癌患者疗效较好，机体免疫状态稳定，且未增加毒性反应。

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