铯催化高立体、区域选择性制备硫（硒）代替加氟烯烃

谭平+罗湘贵+许新华

摘 要 以替加氟和3-对甲苯磺酰基丙炔为原料，制备出替加氟炔烃化合物，继而以廉价的氢氧化铯作为催化剂，催化替加氟炔烃和二芳基二硫（硒）醚反应，高立体、区域选择性制备硫（硒）代替加氟烯烃.该方法具有环境友好，产率高，反应条件温和，立体、区域选择性高等优点，为硫（硒）代替加氟烯烃的制备提供了一个新方法.该类硫（硒）代替加氟烯烃化合物有望成为一种有效的抗肿瘤药物.

关键词 氢氧化铯；替加氟；二芳基二硫（硒）醚；替加氟炔烃；硫（硒）代替加氟烯烃

中图分类号 O614.81+2文献标识码 A文章编号 1000-2537（2017）04-0051-06

Abstract Tegafur alkynes are synthesized by using tegafur and 3-（p-toluene sulfonyl） propyne as starting materials， which were then treated with diaryl disulfides or diaryl diselenides catalyzed by cesium hydroxide monohydrate to yield S （Se）-substituted tegafur alkenes in high regio- and stereo-selectivity. This method has the advantages of environmentally friendly， high yield， mild conditions and high regio- and stereo-selectivity， providing a convenient and efficient way to obtain S （Se）-substituted tegafur alkenes， which could be used as effective drugs for cancer treatment in the future.

Key words cesium hydroxide monohydrate； tegafur； diaryl disulfides （diselenides）； tegafur alkynes； S（Se）-substituted tegafur alkenes

替加氟是一种抗嘧啶药5-氟尿嘧啶的衍生物，可以阻止腫瘤细胞嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药物[1] .替加氟主要在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用，其作用机理与氟尿嘧啶相同.替加氟在体内能干扰、阻断蛋白质、DNA及RNA的合成而发挥抗肿瘤作用，主要用于治疗胃、直肠、结肠、肝、乳癌等癌症.替加氟由于存在一定的不良反应而受到一定的限制[2-4]. 如何使其在发挥抗肿瘤作用的同时减少毒副作用，成为广大科研工作者关注的焦点[5-7].

有机硫族化合物由于其良好的生物活性及其在化学反应中的立体及区域选择性，成为有机化学中极具吸引力的合成目标产物[8-9].近十年来，许多有用的有机硫化合物相继被合成[10-14].在这些化合物合成过程中，有机硫基烯烃作为中间体发挥着重要的作用，尤其在某些功能性烯烃化合物的区域选择性和立体选择性合成方面[15-17].同时，有机硫基烯烃也是重要的配体[18]，在新型光学材料的先导化合物的制备中也具有重要作用[19].此外，有机硫族化合物在毒理学和药物化学中也具有重要的作用[20].因此，有机硫族烯烃化合物的制备引起了广大科研工作者的兴趣，这些方法主要包括Pd[21]或Rh[22]等过渡金属催化下的二芳基二硫醚与端炔的反应，PhSeBr催化炔硫醚与硫酚反应[23]，光催化下端炔与二芳基二硫（硒）醚反应[24].这些方法中有些使用强刺激性、毒性较大的硫醇或难以制备的PhSeBr作为催化剂，增加了反应操作的危险性和复杂性.在光催化或Pd（Rh）等过渡金属催化下，端炔与二芳基二硫（硒）醚的反应可以有效进行，但这些方法通常得到难以分离的E/Z构型混合物.

本文使用廉价、易得的CsOH·H2O作为催化剂，催化替加氟炔烃和二芳基二硫（硒）醚反应，高立体、区域选择性地制备了 （Z）-1，2-二芳硫（硒）基-3-[N1-（2-呋喃基）-N3-（5-氟尿嘧啶）]-1-丙烯.该方法为硫（硒）代替加氟烯烃的制备提供了一个简便的方法.该类新型的替加氟衍生物结合了有机硫（硒）的生物活性和替加氟的抗肿瘤活性，有望通过结构修饰增强替加氟的抗炎抗肿瘤生物活性，降低其毒副作用，开发出一种新的抗菌抗肿瘤药物.

1 实验

1.1 原料和分析方法

1H NMR与13C NMR （以CDCl3作溶剂，TMS为内标） 用BRUKER AC-P400型仪测定，质谱由VG Auto Spec-300仪测定.

氢氧化铯从Aldrich公司购买，炔丙醇、对甲苯磺酰氯、替加氟、溴苯从上海国药集团购买，苯硫酚、硒粉从百灵威公司购买.硅胶为青岛海洋化工厂产品，型号为GF254.

1.2 3-[N1-（2-呋喃基）-N3-（5-氟尿嘧啶）]-1-丙炔的制备 （1a）

在50 mL的单口瓶中加入3-对甲苯磺酰基丙炔 （1.0 mmol）、替加氟 （1.0 mmol）、碳酸钾 （1.0 mmol）和乙腈 （3 mL），油浴中80 ℃回流，TLC跟踪反应进程.反应结束后，冷却至室温，过滤除去碳酸钾.旋蒸溶剂乙腈，然后通过柱层析纯化 （洗脱剂：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）=2∶1），得到3-（N1-（2-呋喃基）-N3-（5-氟尿嘧啶））-1-丙炔（1a），产率98%.1H NMR δ （ppm） 1.89～1.98 （m， 1H）， 2.02～2.12 （m， 2H）， 2.20 （s， 1H）， 2.40～2.50 （m， 1H）， 3.98～4.02 （m， 1H）， 4.20～4.28 （m， 1H）， 4.72 （t， J=4.0 Hz， 2H）， 6.01～6.03 （m， 1H）， 7.42 （d， J=6.0 Hz， 1H）； 13C NMR δ （ppm） 23.80， 30.68， 33.07， 70.68， 79.55， 88.24， 122.12， 138.72， 141.06， 148.37， 156.20； MS m/z （M+）： 238.