Galectin-3与心血管疾病的关系

康琪，万征

• 综述 •

Galectin-3与心血管疾病的关系

康琪1，万征1

最近研究显示半乳糖凝集素（Galectin）以及家族中的半乳糖凝集素3（Galectin-3）参与许多病理生理过程，包括炎症反应和纤维化、肿瘤生长发育、神经变性、动脉粥样硬化、糖尿病及伤口修复[1]。作为非特异性病理因子，其在心血管病中承担的角色已有诸多进展，值得学界关注。

1 Galectin-3的生物学特点与作用

Galectin属于凝集素家族，具有保守的氨基酸序列，能特异地识别β-半乳糖苷结构[2]。脊椎动物（如鱼、鸟、两栖动物及哺乳动物）可表达半乳糖凝集素，无脊椎动物（如蠕虫，昆虫等）甚至低等生物如海绵和菌类也都可表达，这表明半乳糖凝集素普遍存在于生物界，并具有重要的生物学作用。目前在脊椎动物中已发现15种凝集素家族成员[3,4]。脊椎动物的半乳糖凝集素主要存在于细胞质和细胞核、细胞表面及细胞外基质。在所有脊椎动物的半乳糖凝集素中，Galectin-3具有独特的类似嵌合体结构；单一的多肽链形成两个独特的结构域，由短的氨基酸片段串联重复组成的不典型N端结构域和碳水化合物可识别的C端结构域（CRD，图1）[5]。Galectin-3通过CRD与一系列细胞外基质蛋白、糖类、非糖基化分子及胞外受体（胶原Ⅳ）等发生联系，从而发挥其生物学效应（如细胞稳态、免疫反应、器官和血管形成及肿瘤浸润和转移）[6-10]。

Galectin-3与位于细胞基质中的各种配体，包括层黏连蛋白、胶原蛋白、整合素等发生作用[9,11]。β 1-整合素介导Galectin-3从细胞外环境进入细胞质。细胞外Galectin-3调节细胞移动和细胞-细胞间的相互作用，而细胞内Galectin-3控制细胞周期和凋亡[12]。

2 Galectin-3与心肌炎症及纤维化

图1 Galectin-3的结构

Galectin-3存在于正常组织中，如肾脏、心脏、脑、胰脏、肝脏等，通常呈现低水平表达[13]，但在病理状态下，Galectin-3表达水平明显升高。成人Galectin-3的表达主要和上皮细胞和骨髓细胞有关。Galectin-3也可在与免疫相关的细胞中表达，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、不同组织中的单核细胞与巨噬细胞等[14,15]，参与/调节炎症反应和纤维化。

Galectin-3参与不同器官的纤维化形成过程，Galectin-3通过激活细胞周期蛋白D1引起心肌成纤维细胞增生，作用于成纤维细胞并启动促纤维化程序[14]。体外Galectin-3把静止的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（包括肌动蛋白、肌球蛋白和其他肌肉蛋白的成纤维样细胞），产生并分泌基质蛋白包括胶原蛋白、纤维连接蛋白和转化生长因子-β （TGF-β）[16]。体内Galectin-3与成纤维细胞分化为肌成纤维细胞、胶原合成、炎症反应、及肾脏上皮细胞-间叶细胞转换有关[17]。

3 Galectin-3与心血管疾病

研究发现，循环中Galectin-3水平的增加可能预示心肌梗死后左室重构的进程，并也可确定患者新发慢性心力衰竭（CHF）及心房颤动的风险增加[17]。

3.1 Galectin-3与动脉粥样硬化 Galectin-3参与动脉粥样硬化的发病机制和病理过程（如炎症反应、增生和巨噬细胞趋化性）。目前, 许多实验显示Galectin-3在动脉粥样硬化形成过程中起到了促进作用。MacKinnon等[18]发现小鼠和人的动脉粥样硬化斑块中Galectin-3高度表达，ApoE/Galectin-3敲除小鼠给予高脂饮食，小鼠主动脉及其分支中动脉粥样硬化病变形成减少，斑块中巨噬细胞M2型的活化减少；Galectin-3抑制剂柑橘果胶可减少主动脉斑块容积，抑制Galectin-3，减少动脉粥样斑块。与促进动脉粥样斑块生长相比，Galectin-3 实质上更多的作用是引起动脉粥样斑块不稳定[19]。临床试验发现血浆Galectin-3水平与心肌缺血的严重性相关，不稳定型心绞痛患者Galectin-3高于稳定型心绞痛患者，三支病变患者Galectin-3水平高于单只或双支病变患者，提示Galectin-3是与动脉粥样硬化斑块严重性或不稳定的异常变化有关的一类生物标记物[20]。

3.2 Galectin-3与急性心肌梗死（AMI） AMI仍是我国心血管疾病的主要死亡原因之一。目前认为AMI是多种致病因素组合所造成的结果，包括炎症反应和血栓形成[21,22]。AMI患者心肌受损后，受损心肌产生炎症反应及纤维化信号，激活体内巨噬细胞并分泌Galectin-3。研究发现[23]AMI患者血中Galectin-3水平与白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）等因子相关（r分别为0.488，0.514，0.517；P均＜0.01）。AMI大鼠梗死区心肌Galectin-3mRNA、collagenⅠmRNA、collagen ⅢmRNA和TIMP-1 mRNA表达升高，一周后达到峰值。梗死区Galectin-3水平与巨噬细胞浸润、collagenⅠ、collagen Ⅲ、TIMP-1这些纤维化表达指标相关，研究显示Galectin-3通过促进心肌纤维化参与心肌梗死后心肌重构过程是可能的致病途径之一[24]。上述结果为Galectin-3作为一个新的与AMI相关的炎症生物标志物提供了依据。

近年来，Galectin-3逐渐成为参与心肌梗死后心脏重构及预后的研究热点。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的血浆中Galectin-3水平高于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，更高于正常人群。并且高水平Galectin-3 的STEMI患者死亡率较高，同样高水平Galectin-3的AMI患者有较低的左室射血分数（LVEF）[25]。前壁STEMI中左室重构患者血浆Galectin-3水平高于无左室重构者，故Galectin-3增高可能预测经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后前壁STEMI患者易发生左室重构[26]。还有学者对外周动脉疾病患者进行了为期5年的随访研究，以评价测定Galectin-3的临床价值，研究发现在外周动脉疾病患者的Galectin-3水平增加，与心血管疾病死亡率风险的增加有显著独立相关性[27]。

3.3 Galectin-3与CHF CHF是全球心血管疾病发病和死亡的主要原因，Galectin-3引起的心脏炎症和纤维化参与了CHF的的发生和发展，最终影响CHF患者的死亡率。心肌中Galectin-3水平上调，刺激巨噬细胞迁移，成纤维细胞增生及纤维化发展（图2），后者则是导致心肌重构并对心力衰竭的演变和发展起到了决定性作用的因素之一[28]。

图2 成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化

血浆Galectin-3水平增高可预测CHF的不良后果，如与CHF事件增加的风险和患者全因死亡率及再入院率相关联[29,30]。转基因Ren2心力衰竭大鼠模型的心肌活检显示，早期心肌代偿性肥厚阶段，大鼠Galectin-3已明显升高，但CHF大鼠心肌Galectin-3升高程度是心肌代偿肥厚大鼠的5倍。Galectin-3注入健康SD大鼠心包腔内可引起左室心功能不全和胶原纤维沉积。Galectin-3与激活的心肌中吞噬细胞共存，其结合位点在大鼠心肌成纤维细胞和细胞外基质。Galectin-3可诱导心肌成纤维细胞增生和Ⅰ型胶原生成增加，但胶原Ⅲ无变化，胶原Ⅰ/Ⅲ比率增加3倍。Galectin-3蛋白表达量最高的大鼠实验组的心脏纤维化程度最重，且在12～14周内发展为CHF。这表明针对CHF患者炎症反应的病理环节的治疗可能从CHF早期阶段就已经开始了，并且可能需要对抗包括Galectin-3在内的多种炎症介质。有报告分别取心肌肥厚和LVEF下降的主动脉狭窄患者及左室心肌肥厚和LVEF值正常/增高的主动脉狭窄患者的心室肌进行活检，结果发现LVEF下降，患者的心室肌Galectin-3水平上调[16]。压力负荷促进心肌巨噬细胞渗透并分泌Galectin-3， Galectin-3与其糖复合物EGFR（表皮生长因子）横向连接，激活ERK信号，促进成纤维细胞的增生/分化,引起心肌纤维化和舒张功能不全[31]。

N-乙酰丝-天冬-赖-脯氨酸（Ac-SDKP）是一种抗炎抗纤维化肽类，若把Galectin-3和/或Ac-SDKP注入SD大鼠的心包腔内，发现单纯给予Galectin-3大鼠组心肌中巨噬细胞及左室胶原含量升高，并且LVEF降低，而Galectin-3+Ac-SDKP组中Galectin-3所引起的上述作用减轻，即炎症和纤维化程度减轻，降低的LVEF升高，表明Ac-SDKP可抑制和阻止Galectin-3在炎症反应中所引起的心脏重构和心功能不全[32]。检测急性冠脉综合征（ACS）患者发病7 d内血浆Galectin-3水平并随访2年，发现其高于中位数16.7 μ g/L患者有较高的CHF发病风险。Galectin-3与ACS后发生CHF的风险有密切关系，表明Galectin-3可做为引起CHF负性重构的一个临床标志物[33]。最近美国FDA批准将Galectin-3作为CHF危险分层的一个新的生物标志物，而且由最新的AHA/ ACC指南接受，作为Ⅱb类推荐[34]。

3.4 Galectin-3与心房颤动（房颤） 电重构、结构重构和收缩功能重构是房颤发生的三大重要病理学因素，纤维化是致心律失常性结构重构的标志[35]。持续性房颤患者比阵发性房颤患者的心房纤维化更多更重[36]。Galectin-3是促进心肌纤维化介质，Galectin-3水平可能与心房纤维化及房颤发生有关。正常心功能的房颤患者比无房颤的正常对照组的血浆中Galectin-3和左房容积指数（LVAI）明显升高。持续性房颤比阵发性房颤患者的Galectin-3及LVAI水平更高，其左房重构更为严重，提示血浆Galectin-3和LVAI均为房颤发生的独立预测因子[37]。Galectin-3≥15 ng/ml和左房内径≥40 mm的患者可被估测到射频消融术后房颤的复发率增高[38]。首次发生AMI并行PCI治疗且既往无CHF的患者，Galectin-3水平升高与患者住院期间新发房颤和应用利尿剂治疗有独立的相关性[39]，Galectin-3或许可以作为房颤患者的防治策略中的一项参考指标。

3.5 Galectin-3与肺动脉高压（PH） PH可引起右心重构，即心腔变大和右室肥厚及细胞外基质变化以及右室收缩功能衰退。Galectin-3是心脏细胞外基质代谢调节因子，同时也是左室重构的生物标志，最近实验证明肺动脉高压患者血浆中Galectin-3、TIMP-1明显较对照组增高，Galectin-3 与PH患者右室形态和功能相关，同时与PHA循环中细胞外基质代谢相关[40]。PH的血管疾病特征是进展的血管和心脏纤维化，而PAH中Galectin-3水平的增加反映了血管和右室的纤维化[41]。特发性PH及结缔组织病合并PH患者血浆中Galectin-3、醛固酮均明显升高，且Galectin-3和NT-proBNP水平与PHA患者的心功能相关，表明Galectin-3在特发性PH及结缔组织病合并PH的病理信号转导中发挥作用，同时标志着疾病进展及功能状态[42]。

Galectin-3是PH独立和强有力的预后指标。作为PH预后的生物指标和可能的治疗目标，需大量研究进一步评价Galectin-3的作用[43]。

4 Galectin-3治疗心血管病的新靶点

研究显示[33]抗纤维化四肽Ac-SDK P是首个能够抑制Galectin-3致纤维化作用的生物复合物，其通过与Galectin-3的CRD结合而降低Galectin-3活性。其次，果胶已作为Galectin-3的抑制剂广泛用于临床研究，改良的柑橘果糖（MCP）是目前主要研究的一种果糖，可有效抑制Galectin-3的致纤维化活性。但尚不清楚果胶是否仅通过抑制Galectin-3来发挥抗纤维化作用[44]（图3）。

图3 天然配体结合Galectin-3并激活Galectin-3

Yu等[15]对REN2大鼠应用Galectin-3抑制剂N-已酰氨基乳糖，抑制Galectin-3而降低了左室功能失调和纤维化，同时还伴随胶原（Ⅰ和Ⅲ）生成、加工、切割、交联和沉积减少的作用。从长远来看，抑制Galectin-3也减慢升主动脉缩窄术小鼠模型中心脏重构的进展。腹腔注射醛固酮盐的高血压大鼠表现有血管肥厚、炎症、纤维化及主动脉Galectin-3表达的增加，而安体舒通和MCP都有逆转上述病理改变的效果。野生型和Galectin-3敲除小鼠均给予醛固酮，提高野生型小鼠主动脉Galectin-3表达，炎症反应和Ⅰ型胶原纤维含量，但Galectin-3敲除小鼠无任何变化，说明在醛固酮所引起的血管平滑肌细胞的炎症和纤维化反应中，Galectin-3是必需的作用因子，其在血管纤维化中起到了关键作用[45]。

Galectin-3作为新的普遍存在的生物活性因子，在心肌炎症，纤维化等方面起到了重要的生物学作用，抑制Galectin-3可阻止心肌炎症反应和纤维化，从而有效防止心肌重构，给未来的心血管疾病的防治带来新的启迪，但其承担的诸多角色和机理尚在阐明中。

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本文编辑：孙竹

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