经皮冠状动脉介入术后≤6个月与≥12个月双联抗血小板治疗的Meta分析

朱玉菡，沈晓旭，江其敏，韩晴晴，赵静

• 循证理论与实践·论著 •

经皮冠状动脉介入术后≤6个月与≥12个月双联抗血小板治疗的Meta分析

朱玉菡1，沈晓旭2，江其敏3，韩晴晴4，赵静4

目的 系统评价经皮冠状动脉介入术后≤6个月双联抗血小板治疗（DAPT）与≥12个月DAPT的疗效与安全性。方法 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI数据库，搜集有关经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗时限的随机对照试验，检索时间均从建库至2016年11月。检索采用MeSH主题词和自由词相结合的方式检索。筛选文献、提取资料、评价纳入研究偏倚风险后运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入11个RCT，共21 077例患者，其中≤6个月DAPT治疗组10 492例，≥12个月DAPT治疗组10 585例。Meta分析结果显示：PCI术后≤6个月DAPT治疗与≥12个月DAPT治疗相比主要出血风险明显降低，差异有统计学意义（RR=0.68，95%CI：0.51～0.91，P=0.008）；总死亡率、心源性死亡、支架内血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和轻微出血风险均未见明显增加，差异无统计学意义。结论 ≤6个月DAPT治疗在降低PCI术后患者主要出血风险的同时并未增加患者总死亡率和心源性死亡率，也未增加患者PCI术后支架内血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和轻微出血的发生风险。结论有待于更多高质量RCT加以验证。

经皮冠状动脉介入；双联抗血小板治疗；Meta分析；随机对照试验

经皮冠状动脉介入术（PCI）因其微创、实施简便快捷等优点已成为急性冠脉综合征的主要治疗手段之一。但PCI术后支架内血栓形成、再发心肌梗死以及长期服用抗血小板药物引起出血等并发症在临床上也不容忽视。目前临床上主要通过双联抗血小板治疗（DAPT）来减少PCI术后支架内血栓形成等并发症的风险[1]，但PCI术后DAPT的持续时间目前仍存在争议[2,3]。

本文旨在通过检索国内外关于PCI术后双联抗血小板治疗时限的随机对照研究，评价≤6个月DAPT与≥12个月DAPT的疗效与安全性，为临床指导PCI术后DAPT的合理时限提供更可靠的理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 PCI后DAPT患者。

1.1.3 干预措施 试验组：PCI术后≤6个月DAPT治疗；对照组：PCI术后≥12个月DAPT治疗。

1.1.4 结局指标 总死亡率、心源性死亡率、心肌梗死、卒中、可能支架内血栓形成、靶血管再次血管重建术（TVR）、主要出血、轻微出血的发生率。

1.1.5 排除标准 ①重复发表文献；②个案报告、综述、会议论文、文摘；③资料数据错误或不全，联系作者无果的研究；④非中、英文文献。

1.2 文献策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI数据库，检索时间均从建库至2016年11月。检索采用MeSH主题词和自由词相结合方式检索。英文检索词包括“Percutaneous coronary intervention”、“Coronary stent”、“Dual antiplatelet therapy”、“Random”等；中文检索词包括“经皮冠状动脉介入”、“双联抗血小板治疗”、“随机对照”等。

1.3 文献筛选、资料提取、偏倚风险评价 由2位评价员独立筛选文献，提取资料并进行纳入研究的偏倚风险评估。如遇分歧，则讨论解决或经由第三方面协助解决。缺乏资料尽量与原作者联系并予以补充。进行文献筛选时首先剔除重复文献，然后阅读文题与摘要，排除病例报告、综述和明显不相关的文献，再进一步阅读全文，排除非RCT和数据不全的文献，最后确定纳入的文献。进行资料提取时采用自制Excel表格提取，主要提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间等；②研究设计类型及质量评价的主要因素；③试验组与对照组患者基本特征，如纳入例数、随访时间等；④结局指标和结果测量数据。纳入文献的偏倚风险评估采用Cochrane手册[4]的标准，主要针对以下方面评价：①随机分组方案；②分组隐藏；③盲法；④数据完整性；⑤选择性报道；⑥有无其他偏倚。

1.4 统计分析 采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示；连续性变量采用均数差（MD）及95%CI表示。纳入研究的异质性检验采用χ2检验，同时结合I2定量判断异质性大小，若P＞0.1、I2＜50%，可认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如果P ≤0.1、I2≥50%，可认为多个同类研究具有异质性，则进一步分析异质性来源，除外明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析。存在明显临床异质性则进行亚组分析和敏感性分析等，Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检文献2073篇，经逐层筛选后，最终纳入11个RCT[5-15]，共21 077例患者，其中≤6个月DAPT治疗组10 492例，≥12个月DAPT治疗组10 585例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

图1 文献筛选流程图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总死亡率 共纳入10个RCT[6-15]，异质性检验结果示：P=0.55，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异无统计学意义（RR=0.93，95%CI：0.76～1.14，P=0.48）（图2）。

2.3.2 心源性死亡率 共纳入8个RCT[6,8-13,15]，异质性检验结果示：P=0.97，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析示：差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.71～1.24，P=0.65）（图3）。

2.3.3 心肌梗死发生率 共纳入10个RCT[6-15]，异质性检验结果示：P=0.85，I2=29%；采用固定效应模型Meta分析示：差异无统计学意义（RR=1.17，95%CI：0.96～1.44，P=0.12）（图4）。

2.3.4 卒中发生率 共纳入9个RCT[7-15]，异质性检验结果示：P=0.60，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析示：差异无统计学意义（RR=0.88，95%CI：0.63～1.24，P=0.47）（图5）。

2.3.5 可能支架内血栓发生率 共纳入10个RCT[6-15]，异质性检验结果示：P=0.84，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析示：差异无统计学意义（RR=1.34，95%CI：1.00～1.80，P=0.05）（图6）。

2.3.6 TVR发生率 共纳入8个RCT[6-13]，异质性检验结果示：P=0.87，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析示：差异无统计学意义（RR=1.16，95%CI：0.95～1.40，P=0.14）（图7）。

2.3.7 主要出血发生率 共纳入10个RCT[5-6,8-15]，异质性检验结果示：P=0.49，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析示：差异有统计学意义（RR=0.68，95%CI：0.51～0.91，P=0.008）（图8）。

2.3.8 轻微出血发生率 共纳入6个RCT[5-6,9,13-15]，异质性检验结果示：P=0.46，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析示：差异无统计学意义（RR=1.01，95%CI：0.71～1.45，P=0.94）（图9）。

表1 纳入研究的基本特征（≤12个月DAPT治疗组 vs. >12个月DAPT治疗组）

表2 文献偏倚风险评估表

图2 总死亡率

图3 心源性死亡率

图4 心肌梗死发生率

图5 卒中发生率

图6 可能支架内血栓发生率

图7 TVR发生率

图8 主要出血发生率

2.4 发表偏倚 对各项研究制作漏斗图，结果显示各研究在漏斗图两侧分布基本对称，因此所纳入的研究存在发表偏倚的可能性较小。以心肌梗死发生率为例制作漏斗图（图10）。

3 讨论

图9 轻微出血发生率

图10 基于心肌梗死发生率的漏斗图

本研究结果显示PCI术后≤6个月DAPT治疗与≥12个月DAPT治疗相比主要出血风险明显降低，差异有统计学意义，总死亡率和心源性死亡率未见明显升高，结果与既往研究一致[16,17]。既往有研究结果显示短疗程DAPT可能会增加PCI术后支架内血栓形成、心肌梗死等不良心脏事件的风险[18-20]，但本研究结果显示≤6个月的DAPT与≥12个月的DAPT相比支架内血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和轻微出血均无明显差异。由此证明短疗程（≤6个月）的DAPT在降低患者出血风险的同时并未增加患者主要心脏不良事件的发生，也未增加患者的总体死亡率和心源性死亡率，PCI术后≤6个月的DAPT的疗效和安全性可能更优于≥12个月的DAPT。

本研究共纳入11个前瞻性随机对照实验，其中10个研究为多中心RCT，共计21 077例患者，其中≤6个月DAPT治疗组10 492例，≥12个月DAPT治疗组10 585例。9个RCT均描述了具体的随机步骤和分配隐藏，9个RCT均提及具体的失访或退出例数。 纳入研究总体质量较高。但本研究仍存在一定的局限性：①缺乏灰色文献资料，如未发表的研究资料，存在发表偏倚的可能。②纳入的部分文献未明确提及随机抽样的方法、分配隐藏及盲法，存在一定的选择性偏倚和实施偏倚的可能。

总之，≤6个月DAPT治疗在降低PCI术后患者主要出血风险的同时并没有增加患者总死亡率和心源性死亡率，也没有增加患者PCI术后支架内血栓形成、心肌梗死、卒中、TVR和轻微出血的发生风险。上述结论仍有待于更多高质量RCT加以验证。

[1] Iakovou I,Schmidt T,Bonizzoni E,et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents[J]. JAMA,2005,293(17):2126-30.

[2] Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64(24):2713-4.

[3] Kolh P,Windecker S,Alfonso F,et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2014,46(4):517-92.

[4] Higgins JP,Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.1.0)[EB/OL]. [cited 2012 Jan 5]. Available at: http://www.cochrane-handbook.org.

[5] Aronow HD,Steinhubl SR,Brennan DM,et al. Bleeding risk associated with 1 year of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention: Insights from the Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) trial[J]. Am Heart J,2009,157(2):369-74.

[6] Campo G,Tebaldi M,Vranckx P,et al. Short-Versus Long-Term Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients Treated for In-Stent Restenosis: A PRODIGY Trial Substudy (Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia)[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(6):506-12.

[7] Colombo A,Chieffo A,Frasheri A,et al. Second-Generation Drug-Eluting Stent Implantation Followed by 6-Versus 12-Month Dual Antiplatelet Therapy: The SECURITY Randomized Clinical Trial[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64(20):2086-97.

[8] Feres F,Costa RA,Abizaid A,et al. Three vs Twelve Months of Dual Antiplatelet Therapy After Zotarolimus-Eluting Stents: The OPTIMIZE Randomized Trial[J]. JAMA,2013,310(23):2510-22.

[9] Gilard M,Barragan P,Noryani AA,et al. 6-Versus 24-Month Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Drug-Eluting Stents in Patients Nonresistant to Aspirin The Randomized, Multicenter ITALIC Trial[J]. J Am Coll Cardiol,65(8):777-86.

[10] Gwon HC,Hahn JY,Park KW,et al. Six-Month Versus 12-Month Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Drug-Eluting Stents: The Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) Randomized, Multicenter Study[J]. Circulation,2012,9(7):1031-2.

[11] Han Y,Xu B,Xu K,et al. Six Versus 12 Months of Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Biodegradable Polymer Sirolimus-Eluting Stent: Randomized Substudy of the I-LOVE-IT 2 Trial[J]. Circ Cardiovasc Interv,2016,9(2):e003145.

[12] Hong SJ,Shin DH,Kim JS,et al. 6-Month Versus 12-Month Dual-Antiplatelet Therapy Following Long Everolimus-Eluting Stent Implantation The IVUS-XPL Randomized Clinical Trial[J]. JACC Cardiovasc Interv,2016,9(14):1438-46.

[13] Kim BK,Hong MK,Shin DH,et al. A New Strategy for Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy: The RESET Trial (REal Safety and Efficacy of 3-month dual antiplatelet Therapy following Endeavor zotarolimus-eluting stent implantation) [J]. J Am Coll Cardiol,2012,5 9(13):1340-8.

[14] Schulz-Schü pke S,Byrne RA,Ten Berg JM,et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting[J]. Eur Heart J,2015,36(20):1252-63.

[15] Valgimigli M,Campo G,Monti M,et al. Short-Versus Long-Term Duration of Dual-Antiplatelet Therapy After Coronary Stenting: A Randomized Multicenter Trial[J]. Circulation,2012,125(16):2015-26.

[16] Stefanini GG,Siontis GC,Cao D,et al. Short versus long duration of DAPT after DES implantation: a meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,64(9):953-4.

[17] Elmariah S,Mauri L,Doros G,et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and metaanalysis[J]. Lancet,2015,385(9970):792-8.

[18] King SB III,Smith SC Jr,Hirshfeld JW Jr,et al. 2007 Focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(2):172-209.

[19] Mulukutla SR,Marroquin OC,Vlachos HA,et al. Benefit of Long-Term Dual Anti-Platelet Therapy in Patients Treated with Drug-Eluting Stents: From the NHLBI Dynamic Registry[J]. Am J Cardiol, 2013,111(4):486-92.

[20] Kereiakes DJ,Yeh RW,Massaro JM,et al. Antiplatelet Therapy Duration Following Bare Metal or Drug-Eluting Coronary Stents: the Dual Antiplatelet Therapy Randomized Clinical Trial[J]. JAMA,2015, 313(11):1113-21.

本文编辑：翁鸿，田国祥

Meta-analysis of dual antiplatelet therapy for 6 months and 12 months after percutaneous coronary intervention

Zhu Yuhan*, Shen Xiaoxu, Jiang Qimin, Han Qingqing, Zhao Jing.*Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China.

Shen Xiaoxu, E-mail: ghxiaoxushen@sina.com

Objective To systematically review the efficacy and safety of dual antiplatelet therapy for ≤6 months and ≥12 months after percutaneous coronary intervention. Methods Database including PubMed, The Cochrane Library, EMbase, Web of Science, CBM, WanFang Data, VIP, and CNKI are searched electronically from inception to Nov. 2016 to collect RCTs of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Meta-analysis is performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 11 RCTs including 21 077 patients were included. The ≤6 months group has 10 492 patients and the ≥12 months group has 10 585 patients. The result of meta-analysis showed that, the ≤6 months group significantly reduced the major bleeding (RR=0.68, 95%CI: 0.51～0.91, P=0.008), but there is no significant difference between the two groups in total mortality, cardiac death, stent thrombosis, stroke, myocardial infarction, target vessel revascularization (TVR) and minor bleeding. Conclusion Dual antiplatelet therapy for ≤6 months after percutaneous coronary intervention can reduce the major bleeding, but will not increase the total mortality, cardiac death, stent thrombosis, stroke, myocardial infarction, TVR and minor bleeding.

Percutaneous coronary intervention; Dual antiplatelet therapy; Meta-analysis; RCT

R816.2

A

1674-4055(2017)07-0784-04

1100700 北京,北京中医药大学东直门医院;2100700北京,北京中医药大学东直门医院心内科;3100700 北京,北京中医药大学东直门医院ICU;4100700 北京,北京中医药大学第一临床学院

沈晓旭,E-mail:ghxiaoxushen@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.04