螺内酯改善急性心肌梗死后心室重构的剂量效应

王朝驹，董越，兰怡

（新疆医科大学附属中医医院干部二科，乌鲁木齐，830000）

·论著·

螺内酯改善急性心肌梗死后心室重构的剂量效应

王朝驹，董越，兰怡

（新疆医科大学附属中医医院干部二科，乌鲁木齐，830000）

目的评价不同剂量螺内酯改善急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心室重构的剂量效应。方法选择2010年1月至2015年12月在新疆医科大学附属中医医院住院治疗的AMI患者93例，按随机数字表法随机分为螺内酯20 mg/d组（31例）、螺内酯40 mg/d组（32例）和对照组（30例），随访6个月后观察各组心室重构的程度。结果各组分别有28例、30例和26例完成超声心动图检查，治疗6个月后3组左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室射血分数（LVEF）均有一定程度升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。以治疗前为协变量，治疗后上述5个指标组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；3组不良反应发生率分别为35.71%、40.00%和30.77%，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.148，P=0.929）。结论血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻断药均有一定程度的抗心室重构疗效，常规治疗基础上不同剂量螺内酯的治疗效果无明显差异。

心肌梗死；心室重构；螺内酯；量效关系

左心室重构（LVRD）是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后常见的进行性病理生理过程，与心力衰竭、心律失常等不良预后密切相关，并且成为AMI后心血管事件的主要原因之一［1］。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在AMI后心室重构的病理生理机制中发挥重要的作用，Pitt［2］首先证明了醛固酮拮抗剂在预防醛固酮对慢性心力衰竭患者心室重构中具有积极作用，后期的EPHESUS研究［3］再次印证了螺内酯对AMI患者的保护作用，该研究还发现螺内酯逆转心室重构作用与剂量相关。因此，螺内酯联合血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）和β受体阻断药已作为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的AMI患者一线治疗手段，但对于LVEF≥40%的患者服用螺内酯的报道较少。为进一步探讨不同剂量螺内酯对AMI心室重构的预防效果，本研究选取部分患者进行6个月的随访研究，现报道如下。

1资料和方法

1.1一般资料

选择2010年1月至2015年12月在新疆医科大学附属中医医院住院治疗的AMI患者，入选标准：（1）年龄40 70周岁，性别不限；（2）典型的胸痛持续时间＞30 min、心电图检查显示两个或以上的导联出现ST段压低＞1 mV，临床确诊为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）首次发作［4］；（3）成功接受血运重建治疗（包括溶栓和经皮冠状动脉介入治疗），LVEF≥40%；（4）了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）合并肝、肾、中枢和血液等系统严重或进行性疾病；（2）预期寿命＜1年；（3）高钾血症（＞5.5 mg/L）；（4）既往接受过经皮冠状动脉介入治疗；（5）心功能不全［纽约心脏协会（NYHA）＞Ⅱ级］。符合入选标准的患者按随机数字表法分为螺内酯20 mg/d组（31例）、螺内酯40 mg/d组（32例）和对照组（30例）。

1.2治疗方法

（1）常规治疗：遵循心肌梗死治疗指南，根据患者发病前服药习惯和血运重建后全身禁忌情况选择ACEI、β受体阻断药、抗血小板制剂或降脂药物。（2）抗心室重构治疗：螺内酯低剂量组和高剂量组在常规治疗基础上分别口服螺内酯片（20 mg/片，国药准字H31021273，上海信谊药厂有限公司生产）20 mg/d和40 mg/d，疗程6个月。

1.3评价指标

采用SEQUOIA S-512型超声诊断仪（德国西门子公司生产），检查方法如下：取胸骨长轴面，以左心室腱索水平作为标准测量区，测量左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）和左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）；通过描记心尖四腔心切面、二腔心切面心内膜在收缩末期及舒张末期轨迹，应用双平面面积长度法计算出左心室舒张 末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、LVEF，上述测量均取3个不同的心动周期取其平均值，操作者为本院高年资超声科医师，而且处于盲态下检查。

1.4统计学分析

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料使用“KolmogorovSmirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以（）描述，组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的数据以M（P25P75）表示，组间比较采用 MannWhitheyU检验。计数资料以［n（%）］描述，组间比较采用χ2检验。以治疗前心功能为协变量，治疗后进行协方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1各组基线资料比较

共入组93例ST段抬高型心肌梗死患者，其中螺内酯20 mg/d组31例、螺内酯40 mg/d组32例、对照组30例。3组各有3例、2例和4例患者中断服药、接受冠状动脉旁路移植术或拒绝随访。各组分别有28例、30例和26例完成超声心动图检查，数据纳入分析。3组年龄、性别、体质量指数（BMI）、既往史和病情等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1和表2。

2.2各组心功能比较

治疗6个月后3组LVEDD、LVESD与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；LVEDV、LVESV、LVEF均有一定程度升高，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；以治疗前为协变量，治疗后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、LVEF组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.3各组不良反应发生率比较

3组均有部分患者在随访末期出现轻度高钾血症，停药后血钾恢复，螺内酯组各有2例和1例患者出现男性乳房发育，各组均无严重不良反应，3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.148，P=0.929），见表4。

表13 组计数基线资料比较 ［n（%）］

表2 3组计量基线资料比较 ［±s］

表2 3组计量基线资料比较 ［±s］

注：★指发病后到血运重建成功的时间

项目n年龄（岁）体质量指数（kg/m2）血运重建时间（h）★超声心动图LVEDD（cm）LVESD（cm）LVEDV（mL）LVESV（mL）LVEF（%）M（P25P75）螺内酯20 mg/d组28 58.23±6.64 25.42±3.38 4.31±3.38螺内酯40 mg/d组30 60.32±7.73 26.17±4.05 4.93±2.71对照组26 57.78±8.83 26.72±3.93 5.01±3.30 t值P值1.227 1.831 2.773 0.513 0.440 0.146 4.81±0.51 3.31±0.42 96.57±24.76 49.68±18.74 50.35（41.3755.37）4.76±0.47 3.24±0.40 98.26±28.42 48.93±18.67 51.34（42.3556.63）4.96±0.44 3.39±0.52 97.71±27.45 47.63±21.38 49.23（40.8854.78）1.673 0.984 1.562 1.790 z=2.147 0.342 0.663 0.401 0.331 0.360

表3 治疗后3组心功能比较 ［±s］

表3 治疗后3组心功能比较 ［±s］

注：与对照组（表2）比较，*P＜0.05

项目n LVEDD（cm）LVESD（cm）LVEDV（mL）LVESV（mL）LVEF（%）M（P25P75）螺内酯20 mg/d组28 4.82±0.47 3.28±0.45 98.63±18.91*47.33±16.53*52.46（42.5356.03）*螺内酯40 mg/d组30 4.68±0.55 3.17±0.39 97.51±23.78*45.50±15.71*54.48（43.3757.45）*对照组26 4.84±0.52 3.40±0.41 96.63±25.06*46.85±15.79*51.48（43.7856.23）*t值P值2.245 1.043 1.386 2.175 Z=3.021 0.357 0.448 0.405 0.301 0.068

表43 组不良反应发生率比较［n（%）］

3讨论

AMI后心室重构是心肌梗死后左心室的大小、形态、结构和功能变化的过程。近年来，神经内分泌系统的作用日益受到学界的关注，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活及其对心室重构的影响基本得到确认［5］。分子生物学研究发现在心肌细胞中存在醛固酮受体，醛固酮受体的激活可能通过调节离子的活动、心肌纤维化加速等机制导致心肌重构和心室肥厚；醛固酮也可直接作用于心肌与冠状动脉小血管，导致局部炎症反应、胶原沉积，加重心肌重构和纤维化［6］，基础研究还发现，心肌中醛固酮主要来自两条途径，一条途径是心肌从血浆中摄取的醛固酮，另一途径由通过独立于肾上腺之外的心血管醛固酮形成系统进行合成，两者共同导致心肌间质增生和心肌纤维化，最终导致左心室肥大、充血性心力衰竭和心律失常等严重并发症［7］。随着醛固酮病理机制研究的不断深入，明确螺内酯抑制AMI后左心室非梗死区胶原增生的实际效果日益迫切。

1999年在美国进行的RALES试验首次评价螺内酯在慢性心力衰竭的价值，该研究入选了1 663例心功能ⅢⅣ（LVEF＜35%）的重度心力衰竭患者，在常规抗心力衰竭药物（利尿剂、ACEI、地高辛、β受体阻断药）的基础上给予螺内酯2550 mg/d或安慰剂，随访周期24个月，研究由于效果显著而提前1年终止。该结果显示长期口服小剂量螺内酯可使心力衰竭患者的总病死率下降30%，猝死下降31%，心力衰竭恶化住院率下降低35%；安全性方面：严重高血钾（≥6.0 mmol/L）的发生率为1%，男性乳房发育在螺内酯组明显增多（约10%），但与螺内酯对心力衰竭的改善效果相比，学者认为该水平的不良反应可以接受。

随后的EPHESUS试验中发现每天50 mg或更大剂量的螺内酯取得了更好的疗效，但并发高钾血症的几率也增加。因此，本研究将高剂量控制在40 mg/d。国内李亚芹［8］的研究认为螺内酯可抑制AMI患者左心室重构，改善心功能，效果优于安慰剂对照组，但低剂量（20 mg/d）与高剂量（40 mg/d）疗效无显著性差异，具体原因未做陈述。本研究也发现螺内酯治疗6个月后，虽然各组收缩和舒张功能改善，但组间比较无明显差异，究其原因，笔者认为与本研究中ACEI、β受体阻断药的大量使用有直接关系。ACEI对左心室重构也有明显抑制作用，其机制之一是减少了醛固酮的分泌［9］，Hayashi［10］也认为其研究中螺内酯的抗心室重构效果与ACEI和β受体阻断药用量偏低有关（依那普利和β受体阻滞剂使用率不足30%），而本研究中两种药物的使用率较高（70%以上），所以疗效差异不明显。Hayashi还发现服用螺内酯的患者LVEDV会上升而LVESV下降，从而导致心室容积增加，其认为这就是螺内酯的抗心室重构作用最直接的体现。本研究中各组患者均有较长的心肌肥厚病史，高比例的ACEI和β受体阻断药使用减轻了心肌重构的负担，表现为反映心室容积的LVEDV、LVESV、LVEF有一定程度升高，螺内酯的临床疗效因此被掩盖［11］。

对本研究数据的解读有几点值得注意：（1）单中心研究，样本量较少，选择性偏移在所难免；（2）各组治疗后平均LVEF均达到50%以上，笔者认为可能与溶栓和经皮冠状动脉介入治疗较早、药物治疗及时和下壁心肌梗死较少有关，但入选患者的基础病情较轻，也可能是疗效差异不显著的原因；（3）由于严重高血钾危险的增长，长期使用ACEI加螺内酯的安全性已成为人们所关注的焦点［12］，因此联合β受体阻断药的实际效果对临床更具实际意义。

综上所述，由于ACEI和β受体阻断药均有一定的抗心室重构疗效，常规治疗基础上不同剂量螺内酯的治疗效果无明显差异。

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Dose response of spironolactone for improving ventricular remodeling after acute myocardial infarction

WANG Zhaoju，DONG Yue，LAN Yi
（No.2 Cadre Ward，Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China）

ObjectivesTo evaluate the dose response of spironolactone for improving ventricular remodeling after acute myocardial infarction（AMI）MethodsFrom January 2010 to December 2015，93 patients with AMI were randomly（random number table）divided into spironolactone 20 mg/d group（n=31），spironolactone 40 mg/d group（n=32）and control group（n=30）in Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University.Ventricular remodelings of the three group were observed after 6 months followupResultsThere were 28，30 and 26 patients completed echocardiographic examination in each groupThere were no significant changes of left ventricular end diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end systolic diameter（LVESD）between pre-treatment and after six months treatment in the three groups（P＞0.05）.However，left ventricular enddiastolic volume（LVEDV），left ventricular endsystolic volume（LVESV），left ventricular ejection fraction（LVEF）increased slightly compared to pretreatment（P＜0.05）Taking pretreatment as a covariate，the differences among uper 5 indexes of the three groups after treatment were not statistically significant（P＞0.05）Incidences of adverse reactions in three groups were 35.71%，40.00%and 30.77%，the differences among the three groups were not statistically significant（χ2=0.148，P=0.929）ConclusionsAngiotensinconverting enzyme inhibitor（ACEI）and βblockers have some antiventricular remodeling effectThere is no significant difference of treatment effect for different doses spironolactone in the base of conventional therapy

myocardial infarction；ventricular remodeling；spironolactone；doseeffect

R542.

A

10079688（2017）04038705

20160801）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.07

王朝驹（1972），男，副主任医师，研究方向为心血管内科疾病诊治。

兰怡，Email：lanyi3277@aliyun.com