联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理对胸腔镜肺部手术的肺保护作用及机制研究

姚 达，钱有辉，万延辉，罗伟彬，吴国栋

(广东省深圳市第二人民医院胸外科，广东 深圳 518035)

·论 著·

联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理对胸腔镜肺部手术的肺保护作用及机制研究

姚 达，钱有辉，万延辉，罗伟彬，吴国栋

(广东省深圳市第二人民医院胸外科，广东 深圳 518035)

目的探讨联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理对胸腔镜肺部手术的肺保护作用及其可能的机制。方法将80例胸腔镜肺部手术患者根据处理方法分为4组各20例：缺血预处理组(A组)、右美托咪定组(B组)、联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理组(C组)及常规麻醉的空白对照组(D组)，于术中单肺通气即刻(T0)、30 min(T1)、1 h(T2)和2 h(T3)行血气分析计算氧合指数(oxygenation index,OI)、呼吸指数(respiratory index,RI)及肺内分流率(intrapulmonary shunt fraction,QS/QT)，并测定血浆内肿瘤坏死因子α(tumor necrosis faetor-α,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的浓度。结果4组RI、QS/QT在T1～T2时升高T3时下降，但T3时高于T0，而OI在T1～T2时下降T3时上升，且T3时低于T0，4组在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。4组TNF-α、IL-6、MDA在T1～T2时升高T3时下降，但T3时远高于T0，4组在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。结论联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理可减轻胸腔镜肺部手术单肺通气时的肺损伤，其机制可能与两者协同发挥抑制炎性反应、降低氧化应激程度以及降低肺内分流等作用有关。

癌，非小细胞肺；缺血预处理；右美托咪定

胸腔镜手术由于其创伤小、手术时间短、术后恢复快、并发症少等优点在临床上被广泛用于胸外科各种疾病的诊疗。在胸腔镜肺部手术的麻醉过程中, 为了保证术中相对静止的手术视野，防止患侧分泌物向健侧流动，常需采用双腔导管行单肺通气。而术中单肺通气过程中由于肺的氧化应激反应、塌陷侧肺组织的缺血-再灌注损伤以及炎性反应亢进等因素，被认为是胸腔镜围手术期发生急性肺损伤的重要原因之一[1-2]。右美托咪定是一种α2肾上腺素受体激动剂，有文献报道其可抑制炎性反应，抗氧化损伤、改善肺通气时微循环，从而减轻肺损伤[3-5]。远隔缺血预处理是一种能够调动机体本身抵抗损伤的预处理方法，可通过抑制氧化应激反应和炎性反应亢进减轻围手术期发生的肺损伤[6-7]。目前国内关于联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理对手术中肺损伤影响的报道并不多见。本研究探讨联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理对胸腔镜肺部手术的肺保护作用并进一步分析其可能的机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年10月—2015年10月在我院行胸腔镜下单纯肺叶切除术的患者80例。纳入标准：①择期行胸腔镜下单纯肺叶切除术的早期非小细胞肺癌患者；②美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiology，ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级，体质量为标准体质量的±20%范围以内；③年龄18～65岁。排除标准：①存在心、肝、肾等脏器功能障碍；②1周内有肺部感染病史。研究设计为随机单盲平行对照研究，采用随机数字表法将患者随机分为4组各20例：单纯远隔缺血预处理组(A组)，单纯右美托咪定组(B组)，联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理组(C组)，对照组(D组)。4组性别、年龄、体质量、ASA分级、手术持续时间、单肺通气时间等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

本研究经医院伦理委员会批准且患者均获知情同意。

组别性别(例数)男性女性年龄(岁)体质量(kg)ASA分级Ⅰ级Ⅱ级手术时间(h)单肺通气时间(min)A组13744.3±10.359.8±14.31642.1±0.468.6±13.62B组14643.6±10.560.1±12.213172.2±0.367.3±12.2C组15544.2±9.958.9±13.11462.3±0.266.7±14.5D组14643.8±10.261.7±12.91552.2±0.265.8±13.8χ2/F1.6342.2052.0911.1241.7431.582P0.5340.2820.3340.6120.4770.565

1.2 方法 入室后4组均监测心电图、血压、末梢血氧饱和度及脑电双频指数。咪达唑仑0.05 mg/kg、异丙酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.8 μg/kg、顺阿曲库铵0.15 mg/kg由静脉注入开始麻醉诱导。完成后开始行双腔支气管导管的气管插管，并经纤维支气管镜确定双腔导管的位置，连接麻醉机行机械辅助通气，设定吸呼比为1∶2，双肺通气的呼吸频率为12～14次/min，潮气量设为8～10 mL/kg；单肺通气的呼吸频率设为14～16次/min，潮气量设为6～8 mL/kg，维持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉维持：静脉持续输注异丙酚5～8 mg·kg-1·h-1，维持期间从静脉间断注入顺阿曲库铵0.05 mg/kg以及舒芬太尼0.2 μg/kg。在术中维持平均动脉压波动幅度小于基础值的20%、末梢血氧饱和度>95%、气道压<40 cmH2O、脑电双频指数为40～55，根据上述指标的变化调整维持期间麻醉药物的用量并适当追加相应药物。A组在完成气管插管后10 min，于患者一侧下肢的根部用阻断带阻断血流5 min，待多普勒血流探测仪探测不到股动脉血流后松开阻断带恢复灌注5 min，如此重复3次进行远隔缺血预处理，同时在术中输注与右美托咪定等量的生理盐水。B组在麻醉开始时先输注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：11110734)1.0 μg/kg 15 min，然后在术中以0.5 μg·kg-1·h-1的速度静脉维持直至手术结束。C组联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理(方法同A、B组)。D组采用常规麻醉方法。手术结束后，待患者呼之能配合以及自主呼吸功能完全恢复后方可拔管。术后送麻醉恢复室观察，给予面罩吸氧并同时进行麻醉恢复室常规监测。

1.3 观察指标 于单肺通气时(T0)、30 min(T1)、1 h(T2)、2 h(T3)采集患者桡动脉血样进行实验室指标检测，根据血气分析指标计算患者的氧合指数(oxygenation index,OI)、呼吸指数(respiratory index,RI)及肺内分流率(intrapulmonary shunt fraction,QS/QT)，采用酶联免疫吸附试验法(试剂盒购于广州必第生物科技有限公司)测定患者血浆内肿瘤坏死因子α(tumor necrosis faetor-α,TNF-α)和白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平，采用化学比色法(试剂盒购于南京建成生物工程研究所)测定患者血浆丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。以上操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据， 计量资料比较采用重复测量的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 4组RI、OI及QS/QT不同时间点比较 4组RI、QS/QT在T1～T2时升高T3时下降，但T3时高于T0，而OI在T1～T2时下降T3时上升，且T3时低于T0，4组在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 4组不同时间点炎性因子浓度比较 4组TNF-α、IL-6 、MDA在T1～T2时升高T3时下降，但T3时远高于T0，4组在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

组别 RIT0T1T2T3A组 0.41±0.081.56±0.111.63±0.121.13±0.10B组 0.40±0.091.55±0.121.62±0.141.21±0.11C组 0.39±0.071.04±0.101.08±0.120.64±0.09D组 0.42±0.082.22±0.182.29±0.181.54±0.17组间 F=153.62 P=0.000时点间 F=171.42 P=0.000组间·时点间F=341.57 P=0.000组别 OI(mmHg)T0T1T2T3A组 428.36±35.23296.34±26.53304.26±24.68331.83±27.34B组 420.62±28.55300.52±25.34302.59±26.34349.52±32.45C组 427.54±34.55364.25±32.16374.62±25.86382.53±22.59D组 423.68±30.47234.62±24.52241.56±24.21282.67±28.68组间 F=116.55 P=0.000时点间 F=189.34 P=0.000组间·时点间F=227.63 P=0.000组别 QS/QT(%)T0T1T2T3A组 10.83±0.8622.36±1.6823.33±1.5920.98±1.89B组 11.06±1.0318.59±1.6719.66±1.7116.92±1.97C组 10.98±0.9414.76±1.7215.53±1.7712.93±1.83D组 11.15±1.0526.34±1.8327.13±1.8424.99±1.91组间 F=143.37 P=0.000时点间 F=156.82 P=0.000组间·时点间F=197.27 P=0.000

组别 TNF-α(ng/L)T0T1T2T3A组 22.52±3.2894.57±18.61104.97±16.2873.75±21.68B组 20.51±3.5995.63±23.72106.74±18.6272.88±19.85C组 23.48±3.1767.58±20.1972.56±19.8341.94±18.68D组 21.65±3.62134.68±26.53142.68±28.13106.88±29.51组间 F=115.64 P=0.000时点间 F=158.37 P=0.000组间·时点间F=208.63 P=0.000组别 IL-6(ng/L)T0T1T2T3A组 26.62±2.9397.58±16.61114.37±18.6898.53±18.43B组 22.51±3.12100.63±19.45118.48±18.4599.61±18.36C组 25.43±3.0962.36±12.5464.73±18.7551.82±17.41D组 24.62±3.08142.56±22.82156.83±21.82138.71±20.98组间 F=126.37 P=0.000时点间 F=173.62 P=0.000组间·时点间F=325.36 P=0.000

表3 (续)

3 讨 论

急性肺损伤是胸科手术围手术期常见的并发症之一，而急性肺损伤或由其进展的急性呼吸窘迫综合征是引起胸科手术患者围手术期死亡的重要原因之一。引起肺损伤的原因很多，一般而言主要包括机械通气相关性损伤、氧化应激反应性肺损伤以及缺氧性肺损伤三大类[2]。为了减轻肺损伤，除了需要采取保护性通气策略外，还应采取降低氧化应激反应程度、改善局部氧合等措施。因此，如何有效的降低氧化应激反应程度、改善氧合成为研究者密切关注的焦点。术前远隔缺血预处理及术中右美托咪定的使用是目前学者关注较多的方法。

远隔缺血预处理是利用机体再灌注损伤后出现的内源性保护现象而动员机体自身抵抗损伤的一种方法。目前已知其对心、肺、肾等多个脏器有一定的保护作用，具体机制并不明确。已被证实的机制包括抑制炎症反应、减少细胞凋亡、减少活性氧的生存[7-9 ]。从本研究结果来看单纯采用远隔缺血预处理的患者其OI、RI及QS/QT均优于对照组，显示出一定的肺保护作用，而血清中的炎症指标TNF-α、IL-6以及过氧化产物MDA水平均先升高再下降，但均较对照组降低。由于TNF-α、IL-6可通过激活巨噬细胞释放其他的炎性因子，是炎性级联反应中代表性的促炎细胞因子，因此TNF-α、IL-6水平的降低代表其炎性反应的程度较轻。而MDA是氧自由基与生物膜上的脂肪酸进一步发生脂质氧化还原反应产生的代谢性物质，因而其水平的降低也在一定程度上减轻脂质过氧化反应的程度。右美托咪定具有镇静、镇痛、抗交感及呼吸抑制作用轻微等特点被广泛应用于临床麻醉中。随着临床研究的不断深入，右美托咪定在肺保护中的优势相继被报道。如杨贞等[10]在肝脏手术麻醉中证实右美托咪定可抑制炎性反应并改善肺组织的气道平台压及气道阻力，有效发挥肺保护作用。邓若熹等[11]发现右美托咪定不仅可降低促炎性因子的表达，还能降低MAD、髓过氧化物酶以及黄嘌呤氧化酶等氧化应激产物的表达，从而降低氧化应激程度。上述机制也从相关的动物实验中进一步得到证实[12-13]。从本研究结果来看单用右美托咪定的患者其OI、RI及QS/QT均优于对照组，显示出良好的肺保护作用，而血清中的炎症指标TNF-α、IL-6以及过氧化产物MDA均较对照组降低。进一步证实了其在胸腔镜肺科手术中通过抑制促炎因子表达、降低氧化应激程度等机制发挥肺保护作用。

然而联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理是否会能够进一步增强两者的肺保护作用，目前研究不多，这也是本研究的重点。从本研究结果看两者联合使用后其OI、RI及QS/QT等指标均优于单用右美托咪定组、单用远隔缺血预处理组及对照组，同时血清中的TNF-α、IL-6、MDA均较上述3组降低。说明两者联合使用后能使2种方法的抑制炎性反应、降低氧化应激程度等发挥协同作用，从而进一步增强其在上述方面的作用。王秋兰等[14]在单肺通气手术的患者中联合应用了右美托咪定和地塞米松，结果发现两者联用后其抑制肺组织炎症反应及降低氧化应激等作用较单用更为显著。路建等[15]在开胸手术患者中联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理，结果表明联合应用组与单用远隔缺血预处理组相比，RI降低，OI升高，血浆TNF-α、IL-1β浓度降低，呼出气冷凝液的pH值则升高，因此认为两者联用可通过抑制炎性反应、减轻气道局部的酸化发挥肺保护作用。然而该研究在研究设计时仅将单用远隔缺血组作为对照组，因此并不能充分说明两者联用较单用有优势。本研究设计了2个单用组与1个空白对照组，结果仍然显示在肺保护方面单用组优于对照组，联用组优于单用组，而单用组之间的差异并不显著。此外，本研究还发现单用右美托咪定组QS/QT较单用远隔缺血预处理组更低。这说明右美托咪定较远隔缺血预处理在改善肺内分流方面效果更佳。朱小兵等[4]证实右美托咪定能够降低单肺通气时的QS/QT，改善单肺通气的微循环，从而有效减轻肺损伤。 郭琼梅等[16]在术中给予肺癌根治术的患者1 μg/kg的右美托咪定负荷量,随后以0.5 μg·kg-1· h-1的速率持续输注,发现可以抑制肺组织肺组织核因子κB的激活，减轻单肺通气导致的全身炎症反应，从而改善患者的氧合功能，发挥肺保护作用。因此，从这一方面的来说联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理不仅可使2种方法在抑制促炎因子、降低氧化应激程度等方面发挥协同作用，同时还可进一步降低其QS/QT，改善微循环，从而最大程度地减轻肺损伤。

综上所述，联合应用右美托咪定与远隔缺血预处理可减轻胸腔镜肺部手术中单肺通气时的肺损伤，其机制可能与两者协同发挥抑制炎性反应、降低氧化应激程度以及降低肺内分流等作用有关。

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(本文编辑：许卓文)

Effect and mechanism of dexanedetomidine combined with remote ischemic preconditioning on 1ung injury in patients undergoing thoracoscopic thoracic surgery

YAO Da, WAN Yan-hui, LUO Wei-bin, WU Guo-dong, QIAN You-hui

(DepartmentofThoracicSurgery,theSecondPeople′sHospitalofShenzhenGuangdongProvince,Shenzhen518035,China)

Objective To investigate the effect and mechanism of dexmedetomidine combined with remote ischemic preconditioning(RIPC) on the lung injury in patients undergoing thoracoscopic thoracic surgery. Methods Eighty patients,scheduled for thoracoscopic thoracic operation were randomly divided into 4 groups(n=20 each group) using a random number table: RIPC group(group A), dexmedetomidine group(group B), RIPC combined with dexmedetomidine group(group C) and control group(group D) . At 0 min(T0), 30 min(T1), 1h(T2) and 2 h(T3) of one-lung ventilation(OLV), blood samples were obtained for blood gas analysis . Oxygenation index(OI), respiratory index(RI) and intrapulmonary shunt fraction(QS/QT) were calculated and plasma concentrations of tumor necrosis faetor-α(TNF-α), interleukin-6(IL-6) and malondialdehyde(MDA) were detected. Results The RI and QS/QT of the four groups were increased at T1-T2and then decreased at T3, and these at T3all were higher than at T0. But OI of the four groups was decreased at T1-T2and then increased at T3, and OI at T3was lower than at T0. The differences among the four groups, time points,interaction of groups time points were statistically significant(P<0.05). The levels of TNF-α, IL-6 and MDA of the four groups were increased at T1-T2and then decreased at T3, and those at T3all were far higher than at T0. The differences among the four groups, time points,interaction of groups time points were statistically significant(P<0.05). Conclusion Dexmedetomidine combined with RIPC could attenuate the lung injury during one-lung ventilation in patients undergoing thoracoscopic thoracic surgery, and the mechanisms were related with inhibiting inflammatory responses, reducing airway acidification and reducing pulmonary shunt synergistically.

carcinoma, non-small-cell lung; ischemic preconditioning; dexanedetomidine

2016-06-18；

2016-09-04

姚达(1979-)，男,安徽巢湖人，广东省深圳市第二人民医院副主任医师，医学硕士，从事胸外科疾病诊治研究。

R730.26

A

1007-3205(2017)08-0897-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.08.007