HD+HP对老年终末期肾病动脉粥样硬化及心血管并发症的预防效果

刘汉伟，张振辉，唐纪文，邹丽娥，王春凤

(1.广东省惠州市中医医院内科，广东 惠州 516001;2.广州医科大学第二附属医院重症医学科，广东 广州 510000)

·论 著·

HD+HP对老年终末期肾病动脉粥样硬化及心血管并发症的预防效果

刘汉伟1，张振辉2，唐纪文1，邹丽娥1，王春凤1

(1.广东省惠州市中医医院内科，广东 惠州 516001;2.广州医科大学第二附属医院重症医学科，广东 广州 510000)

目的探讨血液透析(hemodialysis,HD)联合血液灌流(hemoperfusion,HP)对老年终末期肾病(end stage renal disease,ERSD)患者动脉粥样硬化及心血管并发症的预防效果。方法将行维持性HD的60例老年ESRD患者按随机数字表法分为2组各30例。观察组接受HD+HP，对照组仅行HD。治疗前、治疗后6个月，采集患者空腹静脉血检测对比2组载脂蛋白C3(apolipoprotein C3,ApoC3)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，检测患者颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)，统计心血管并发症发生率。结果①治疗后6个月：对照组IL-6、IL-8明显下降(P<0.05)；观察组IL-6、IL-8、ApoC3、TG、CRP明显下降，HDL、ALB明显上升(P<0.05)；观察组IL-6、IL-8下降程度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。②治疗后6个月：对照组CIMT明显上升，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，而观察组CIMT未见明显变化；非条件Logistic回归分析显示ApoC3、TG、IL-6和CRP是CIMT增厚的独立危险因素，HDL是CIMT增厚的独立保护因素(P<0.05)。③观察组心肌损害及心力衰竭发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论HD+HP有助于抑制老年ERSD动脉粥样硬化的形成，这可能与其对ApoC3、TG及CRP的抑制作用有关，有助于降低多种心血管并发症的发生率。

肾病；肾透析；灌流；动脉粥样硬化；心血管并发症

血液透析(hemodialysis,HD)技术是维持终末期肾病(End stage renal disease,ERSD)患者生命的重要手段之一，有助于提高患者的生存期及生存质量[1]，但目前HD技术还不能完全替代肾的正常生理功能，仍难以完全清除患者体内相关毒素，随透析时间的延长，可能导致多种并发症[2]。其中心血管疾病是维持性HD患者最常见的并发症之一，也是患者死亡的主要直接原因[3]。与心血管疾病最直接相关的病理改变是动脉粥样硬化，HD患者粥样硬化性血管改变明显，这可能导致动脉狭窄，从而使心血管疾病死亡发生率进一步提升。有研究显示载脂蛋白C3(apolipoprotein C3,ApoC3)、血脂代谢紊乱、炎症反应等与HD患者动脉粥样硬化形成直接相关[4]，单纯HD难以有效清除ApoC3、炎症因子等中大分子病毒，且难以纠正血脂紊乱，而血液灌流(Hemoperfusion,HP)则有助于解决上述问题[5]。基于此，本研究重点探讨HD联合HP对预防老年ERSD患者动脉粥样硬化及心血管并发症的价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年2月—2016年2月于广东省惠州市中医医院血液透析中心行持续性HD的老年ERSD患者60例。纳入标准：年龄≥60岁；稳定透析时间≥3个月，透析频率2～3次/周；内生肌酐清除率<10 mL/min；颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)≥0.95 mm；患者意识清楚，对本研究知情且签署同意书。排除标准：合并其他肾脏疾病；入选前3个月内出现心、肺、脑等重要器官并发症；严重感染、活动性疾病、恶性肿瘤患者；降血脂药物服用者；研究期间出现严重并发症，不能耐受而退出者。采用随机数字表法将患者均分为2组。观察组30例，男性18例，女性12例，年龄60～81岁，平均(68.5±4.1)岁；HD时间8～120个月，平均(62.4±8.1)个月；原发病为慢性肾小球肾炎12例，高血压肾病7例，糖尿病肾病10例，多囊肾1例。对照组30例，男16例，女14例，年龄60～83岁，平均(68.7±4.5)岁；HD时间6～121个月，平均(63.7±8.3)个月；原发病为慢性肾小球肾炎11例，高血压肾病8例，糖尿病肾病9例，慢性间质性肾病2例。2组性别、年龄、HD时间及原发病差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方案 对照组：仅接受HD治疗，每周3次，每次持续4 h，主要仪器为JH系列血液透析机(广州暨华医疗器械公司)，透析器型号为聚砜膜REXEED-15LC空心纤维透析器，有效膜面积1.5 m2，超滤系数11 mL·h-1·mmHg-1，一次性使用。透析抗凝采用低分子肝素，根据患者具体情况调整肝素用量，透析液采用碳酸氢盐透析液，流量500 mL/mL，透析时血流量200～250 mL/min，每次超滤量≤5%干体质量，血管通路优先选择动静脉内瘘，其次选择中心静脉置管。观察组：接受HD+HP治疗，每周2次常规HD及1次HD+HP治疗，每次持续4 h。常规HD治疗仪器及主要参数设置参考对照组；HD+HP治疗时，首先进行灌流、透析2 h，随后将灌流器与透析器串联，直到血液饱和后取下灌流器，继续透析2 h，主要治疗参数参考对照组，灌流器采用HA130型树脂灌流器(上海医用生物材料公司)。治疗期间所有患者纠正贫血、控制血压及血糖等基础治疗方案不变，持续治疗6个月，统计治疗前后相关指标。

1.3 观察指标 ①生化指标检测：分别于治疗前、治疗后6个月采集患者空腹静脉血8～10 mL，用于检测ApoC3、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，其中ApoC3、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平采用酶联免疫吸附测定法检测，其他指标应用全自动生化分析仪检测。②CIMT测定：分别于治疗前、治疗后6个月应用HP5500型超声诊断仪(美国惠普公司)检测CIMT，探头7.5 MHz。③统计2组治疗期间心血管并发症发生情况。其中透析低血压诊断标准：透析前血压正常或高血压，透析中血压快速下降≥30 mmHg或透析前收缩压<100 mmHg。心肌损害诊断标准：血清心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白I阳性(≥0.04 μg/L)或肌酸激酶同工酶阳性(>4.0 μg/L)或肌红蛋白阳性(≥70 μg/L)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件处理数据。计量资料比较分别采用配对t检验和独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验；危险因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前后生化指标变化情况对比 治疗前2组各项生化指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月：对照组IL-6、IL-8明显下降(P<0.05)，其他各项生化指标保持稳定，未见明显变化(P>0.05)；观察组IL-6、IL-8、ApoC3、TG、CRP水平明显下降，HDL、ALB水平明显上升，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组上述指标与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别ApoC3(μg/mL)治疗前治疗后HDL(mmol/L)治疗前治疗后LDL(mmol/L)治疗前治疗后对照组177.92±51.21184.73±44.521.17±0.281.06±0.272.93±0.552.95±0.43观察组184.22±54.81159.30±32.81*1.15±0.271.38±0.17*2.98±0.532.85±0.42t0.4602.5190.2825.4930.3590.911P0.6470.0170.7790.0000.7210.366组别TG(mmol/L)治疗前治疗后TC(mmol/L)治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后对照组2.24±0.632.41±0.584.61±0.714.67±0.6317.32±5.3118.87±5.60观察组2.29±0.522.03±0.42*4.74±0.824.58±0.5316.82±4.3314.25±4.30*t0.3352.9070.6570.5990.3993.584P0.7390.0050.5140.5520.6910.001组别Hb(g/L)治疗前治疗后ALB(g/L)治疗前治疗后IL-6(ng/L)治疗前治疗后对照组101.83±18.2498.21±10.3034.48±5.3034.08±4.2215.49±2.4213.41±3.10*观察组100.52±18.27104.83±12.2535.52±5.1038.93±3.24*15.52±2.4410.28±2.15*t0.2782.2660.7754.9930.0484.298P0.7820.0270.4420.0000.9620.000

表1 (续)

*P<0.05与治疗前比较(t检验)

2.2 2组治疗前后CIMT变化比较 2组治疗前CIMT接近，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后6个月：对照组CIMT明显上升，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组CIMT未见明显变化(P>0.05)。见表2。

2.3 CIMT影响因素的Logistic回归分析 以1.0 mm为CIMT增厚界值，并以CIMT是否增厚为因变量(是=1，否=0)，其他生化指标为自变量进行Logistic回归分析，结果显示ApoC3、IL-6、TG和CRP是CIMT增厚的独立危险因素，HDL是CIMT增厚的独立保护因素(P<0.05)，见表3。

组别治疗前治疗后tP对照组1.10±0.311.35±0.333.0240.004观察组1.17±0.381.21±0.320.4410.710t0.7821.668P0.4620.113

表3 CIMT影响因素的Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of influencing factors of CIMT

2.4 2组心血管并发症发生率比较 观察组透析低血压、心肌损害、心包积液、心律失常、心绞痛、心力衰竭发生率均低于对照组，但仅心肌损害及心力衰竭差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

本研究所有纳入患者虽然出现上述并发症，但经有效对症处理后症状缓解，患者能够耐受，均未脱离研究。

表4 2组心血管并发症发生率比较Table 4 Comparison of incidence rate of cardiovascular complications in the 2 groups (n=30，例数，%)

3 讨 论

HD技术的推广，让越来越多的ERSD患者受益。该技术早期仅以单纯HD为主，单纯HD为低通量透析，对水及水溶性小分子毒素具有较好的清除效果，但难以有效清除大分子及非水溶性毒素[6]。故单纯HD条件下，中大分子等毒素不断沉积于患者体内，可造成多种病理生理改变，如氧化应激、微炎症反应、尿毒症心脏病等，这将导致患者生存质量难以获得有效提升[7]。

既往研究显示，ERSD患者ApoC3水平、TG水平、粥样硬化性血管改变程度均高于健康人群，这可能导致其心血管并发症发生率大幅提升[8]。同时，邓皇英[9]报道指出ERSD患者体内蛋白结合毒素大量聚集，可影响内皮细胞与白细胞的相互作用，直接损伤血管内皮，促进动脉粥样硬化及心肌纤维化等病理改变进程；徐艳梅等[10]研究显示单纯HD治疗下，患者超敏CRP、同型半胱氨酸、总蛋白等指标变化不显著，表明单纯HD难以改善患者微炎症及营养不良状态，这可能导致动脉粥样硬化病程进一步发展。这均证实采用单纯HD方案，对ERSD患者的疗效仍有待提升，该方案难以有效预防动脉粥样硬化及心血管并发症。

本研究结果显示，联合应用HD和HP有助于解决此问题：对照组单行HD方案，治疗后6个月CIMT显著增加，表明其动脉粥样硬化性改变程度明显提升，而观察组CIMT则未见明显变化，表明HD+HP有助于抑制该病理改变的发展；对照组各种心血管并发症发生率均高于观察组，且2组心肌损害、心力衰竭发生率有明显差异，表明HD+HP方案有助于预防心血管并发症。这可能是因为HP对HD难以清除的大中分子毒素有较好的清除作用，该技术主要借助能够特异性清除血液中毒素的吸附材料，将血液中的毒性物质吸附到固性物质上，从而实现净化血液的目标[11]。HP所应用的吸附材料多为树脂材料，吸附容量大、速率快，且生物相容性良好，能够有效清除瘦素、炎症因子等物质。本研究显示其HP对ApoC3、TG、IL-6、IL-8、CRP具备良好的吸附作用，这与既往研究结论是一致的[12]。另外，本研究证实ApoC3、TG、IL-6、CRP是CIMT增厚的独立危险因素，故对上述分子的清除功能可能正是HD+HP方案对动脉粥样硬化及心血管并发症的预防机制之一。

ApoC3主要参与血脂代谢，能够抑制脂蛋白酯酶及肝脂酶的活性从而抑制TG的代谢，导致TG水平升高，形成高TG血症，从而促进动脉粥样硬化的形成[13]；HDL降低也是ERSD血脂代谢紊乱的主要特点之一，本研究显示HDL是动脉粥样硬化性改变的保护因子，其能够通过参与胆固醇的逆向转运清除动脉壁多余的胆固醇，并通过抑制血小板聚集等机制抗血栓形成，其水平的上升对预防动脉粥样硬化及心血管并发症有积极作用；CRP则为具代表性的炎性因子，其可能通过结合血管内皮细胞相关受体，导致局部炎性改变，并促使单核细胞与内皮细胞黏附形成泡沫细胞，从而促进动脉粥样硬化[14]；动脉粥样硬化、动脉壁损伤及修复多伴随炎症反应，炎症反应是多种细胞因子、递质、炎症细胞共同作用的结果，IL-6是典型的炎性细胞因子，与TNF-α、CRP联系紧密，对动脉粥样硬化也有一定促进作用。本研究显示HD+HP方案能够显著抑制ApoC3、TG、IL-6及CRP的水平，并提升HDL水平，这可能正是该方案能够预防心血管并发症的机制之一。

考虑到患者透析龄越长、病程越长，因ERSD所致的蛋白结合毒素大量聚集、微炎症及营养不良状态持续时间越长，其所致的心血管损伤越严重。推测透析龄及病程等可能会对本研究结果造成一定影响，但受研究条件限制，本研究并未对此进行深入探讨，尚有待于后续研究加以补充。

综上所述，本研究结果显示HD+HP能够有效预防老年ERSD患者动脉粥样硬化及心血管并发症的发生，这可能与该技术对中大分子毒素的清除作用更可靠有关。

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(本文编辑：刘斯静)

Preventive effect of HD+HP on atherosclerosis and cardiovascular complications in elderly patients with end-stage renal disease

LIU Han-wei1， ZHANG Zhen-hui2， TANG Ji-wen1， ZOU Li-e1， WANG Chun-feng1

(1.DepartmentofInteranlMedicine,HuizhouHospitalofTraditionalChineseMedicien,GuangdongProvince,Huizhou516001,China; 2.DepartmentofCriticalCareMediCine,theSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangdongProvince,Guangzhou510260,China)

Objective To investigate the preventive effect of hemodialysis(HD) combined with hemoperfusion(HP) on atherosclerosis and cardiovascular complications in elderly patients with end stage renal disease(ERSD). Methods Sixty cases of elderly patients with ESRD treated by maintenance hemodialysis in our hospital were included and randomly divided into 2 groups, with 30 cases in each group, by random number table. The observation group was treated with HD+HP, while the control group was treated with sole HD. Fasting blood samples were collected before and 6 months after treatment, in order to detect and compare the level of apolipoprotein C3(ApoC3), high density lipoprotein(HDL),low density lipoprotein(LDL), triglyceride(TG), total cholesterol(TC), C-reactive protein(CRP), hemoglobin(Hb), albumin(ALB), interleukin-6(IL-6), interleukin-8(IL-8), tumor necrosis factor-α(TNF-α), carotid intima-media thickness(CIMT)of patients were also detected. The incidence of cardiovascular complications were recorded. Results ①6 months after treatment, IL-6 and IL-8 in the control group were significantly decreased (P<0.05). While IL-6, IL-8, ApoC3, TG and CRP in the observation group were decreased significantly, HDL and ALB in the observation group were increased significantly(P<0.05). The decreasing of IL-6 and IL-8 in the observation group were more obvious than in the control group, the differences were statistically significant(P<0.05). ②6 months after treatment, CIMT in the control group was increased significantly(P<0.05) compared with before treatment. While CIMT in the observation group did not change obviously. Non-conditional logistic regression analysis showed that APOC3, TG, IL-6 and CRP were independent risk factors for CIMT thickening, and HDL was an independent protective factor for CIMT thickening(P<0.05).③The incidence rate of myocardial injury and heart failure in the observation group were significantly lower than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion HD+HP can inhibit the formation of atherosclerosis in elderly patients with end stage renal disease, which may be related to the inhibition of ApoC3, TG and CRP. This will help to reduce the incidence of various cardiovascular complications.

nephrosis； renal dialysis; perfusion; atherosclerosis; cardiovascular complications

2016-08-30；

2016-10-21

国家自然科学基金资助项目(81201453)

刘汉伟(1967-)，男，广东惠东人，广东省惠州市中医医院副主任医师，医学学士，从事肾病、老年病、血液净化技术、重症医学研究。

R692

A

1007-3205(2017)08-0886-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.08.005