MicroRNAs与血脂发生发展关系的研究进展

2017-08-15郭龙龙安冬青

中西医结合心脑血管病杂志 2017年3期

郭龙龙，安冬青

郭龙龙，安冬青

微小RNA(MicroRNA，miRNA)是近年来发现的一类真核生物内源性小分子单链小分子非编码RNA，目前在动植物以及病毒中已经发现有28 645个miRNA 分子，大小为(19～22)个核苷酸，通过与靶miRNA分子在3′端非编码区域(3′UTR)与靶基因 mRNA分子特异性结合，在转录后水平降解mRNA或者抑制mRNA的翻译，从而来调节基因表达，其表达具有组织特异性。研究发现miRNA参与血脂的众多病理生理过程，已成为血脂治疗靶点研究的热点领域。现就循环miRNA在血脂机制的关系进行综述。

冠心病MicroRNA；血脂；发病机制；动脉粥样硬化；治疗靶点；研究进展

脂质代谢异常可引起动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症等多种与代谢相关的疾病，严重威胁人类健康。

MicroRNA参与生命过程中的一系列重要进程，如细胞生长、分化、增殖、迁徙、凋亡以及细胞的炎症和免疫等[1-2]，参与调节人体发育的生理或疾病的病理过程，如妊娠、神经系统性疾病、心血管病如高血压、冠状动脉疾病、心肌梗死、心脏病发作[3]等。近期研究发现，microRNA参与上述多种病理过程的调控。MicroRNA可能会作为重要的生物疾病进展与进展标志，成为一些疾病的生物标志物及诊断和治疗的靶标[4-7]。本研究综述了近年microRNA对脂质代谢调控方面的研究进展，并对其在靶向治疗中的潜在地位进行了展望。

1 微小核糖核酸简介

微小RNA(microRNA，miRNA)是近年来发现的一类真核生物内源性小分子单链小分子非编码RNA，第一个被确认的miRNA是在线虫中首次发现的lin-4和let-7[8-9]，可以通过部分互补结合到目的mRNA靶的3′非编码区(3′UTRs)，以一种未知方式诱发蛋白质翻译抑制，进而抑制蛋白质合成，通过调控一组关键mRNAs的翻译从而调控线虫发育进程。随后多个研究小组在包括人类、果蝇、植物等多种生物物种中鉴别出数百个miRNAs[10]。通过miRBase数据库目前在动植物以及病毒中已经发现有28 645个miRNA分子。MicroRNA是由最原始pri-miRNA经过一次加工后，成为pre-miRNA即microRNA前体，pre-miRNA再经过Dicer酶酶切后，成为长20～24nt的成熟miRNA，成熟miRNA与靶miRNA分子在3′端非编码区域(3′UTR)与靶基因 mRNA分子特异性结合，在转录后水平降解mRNA或者抑制mRNA的翻译，从而来调节基因表达[11-12]，其表达具有组织特异性。MicroRNA在基因表达调控领域中起着超乎想象的重要作用。microRNA序列、结构、丰度和表达方式的多样性，使其可能作为蛋白质编码mRNA的强有力的调节子。各系统疾病常由多个异常的microRNA综合作用导致，同时某一特异microRNA亦可有多个不同的靶mRNA，展现了细胞内基因表达调控全方位多层次的网络系统。

2 MicroRNA与脂代谢异常

近年来对microRNA与血脂代谢关系的研究很多，结论均表明microRNA与脂质代谢有关，为脂质代谢的调节因子。2003年，Xu等[13]最早发现了microRNA与血脂之间存在关联。miR14抑制或缺失使动物的甘油三酯和甘油二酯升高，而增加miR14表达后，其血脂水平便可恢复正常。由此得出miR14调节果蝇体内脂质代谢。随后引起microRNA与脂质代谢有关的多项研究。

2.1 MicroRNA与脂质代谢相关基因 SREBPs作为一个主开关调节一系列的基因转录，对维持细胞内胆固醇稳态起关键作用。miRNA182/183、miRNA96位点可能直接激活SREBPs[14]，影响胆固醇代谢。SREBP-1c调控mir-185表达，引起SREBP-2表达下降，降低低密度脂蛋白的摄取和HMG-CoA还原酶活性[15-16]等。这些microRNA嵌入在固醇响应元件结合蛋白基因(SREBP2 和 SREBP1)中，通过抑制参与到胆固醇输出和脂肪酸氧化的基因，如ABCA1(巨噬细胞胆固醇外流的主要调节和保护细胞内过量的胆固醇积累的细胞)，CROT，HADHB 和 PRKAA1，转录后调节胆固醇和脂肪酸代谢[17]。参与脂肪酸合成的基因(SREBF1，FASN，ACLY和ACACA)，继而大幅降低血浆VLDL相关的三酰甘油水平[18]。

2.2 MicroRNA与脂质代谢相关酶 miR370和miR122分别下调转录因子固醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1c)和酶甘油二酯酰基转移酶2(DGAT2)、脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶1(Acc1)[19]减少血浆胆固醇水平，增加肝脏脂肪酸的氧化，减少肝脏脂肪酸和胆固醇合成率[20]。miR370下调肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1α)基因，抵抗β氧化率，限制氧化进程[19]，调节长链脂肪酸生成和甘油三酯的生物合成。

2.3 MicroRNA与体内脂质水平有学者应用microRNA拮抗剂进行动物体内试验小鼠给予4周anti-miR-33后，血液中HDL水平升高，胆固醇由细胞排出增多[21-22]，anti-mir-33治疗的小鼠，促进巨噬细胞胆固醇流出和保护血管内皮细胞的细胞因子诱导的炎症反应能力[23]。miR- 33a/b通过调控胆固醇的基因出口/高密度脂蛋白合成(ABCA1，ABCG1和NPC1[24])表达，将胆固醇转运到aopAI，减少胆固醇流出新生的高密度脂蛋白。miR- 758直接与 ABCA1的3′UTR结合调节细胞内胆固醇流出到apoA1，增加ApoA1和提高高密度脂蛋白[25]。miR-26抑制后，激活LXR，调控ABCA1和ARL7，从而控制胆固醇代谢[26]。miR-27a/b 能靶向沉默ABCA1的表达及其介导的胆固醇流出增加细胞内的脂质蓄积[27]。

2.4 MicroRNA与成脂分化和脂肪代谢研究者采用芯片技术分析比较小鼠前体脂肪细胞和分化成熟的脂肪细胞间的microRNA谱[28]，发现了一系列差异表达的microRNA，包括上调表达的miR10b、miR15、miR26a、miR34c、miR98等，以及在该过程中下调表达的miR181a和miR182。另有学者对人前脂肪细胞的分化进行了深入研究，发现miR143过表达能够促进成脂分化[29]，而沉默它则能抑制分化过程，同时检测miR143与分化标志物过氧化体增殖物激活型受体(PPAR)和脂肪酸结合蛋白(aP2)，显示其与后两者的表达密切相关，该研究小组进一步报道了miR143很可能是通过其靶基因ERK5/BMK1而发挥作用的。

3 miRNA研究的前景与展望

MicroRNA通过调节脂质代谢相关基因，控制相关胆固醇的合成、脂肪酸合成与氧化等途径中多种酶类的表达，以调节血脂。目前，虽然众多的试验证实microRNA调节血脂水平，但其作用环节存在多样性和复杂性，对microRNA在体内机制和作用途径的研究并不十分透彻。希望将来能发现更多microRNA的靶标及明确其参与调控血脂的机制，从而为防治粥样硬化等疾病的预防提供依据，治疗上提供新的策略。

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(本文编辑王雅洁)

新疆维吾尔自治区重点实验室开放课题(No.2015KL016)

新疆医科大学中医学院(乌鲁木齐 830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R541.4 R256.2

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.017

1672-1349(2017)03-0320-03

2016-10-24)