高剂量脂肪乳剂对极低出生体质量儿钙、磷及碱性磷酸酶的影响

宋朝敏, 杨 斌, 蔡文红, 王程毅, 修文龙, 杨长仪



高剂量脂肪乳剂对极低出生体质量儿钙、磷及碱性磷酸酶的影响

宋朝敏1, 杨 斌1, 蔡文红1, 王程毅2, 修文龙1, 杨长仪1

目的 探讨较高剂量豆油基20%中/长链脂肪乳剂对极低出生体质量儿血清钙、磷及碱性磷酸酶的影响。 方法 采用前瞻性随机对照研究方法，选择88例胎龄27～32周的适于胎龄极低出生体质量儿，随机分为2组：研究组生后24 h内给予20%脂肪乳剂2.0 g/kg，每日增加0.5～1 g·kg-1·d-1，直至3.5 g· kg-1·d-1；对照组生后24 h后开始给予20%脂肪乳剂0.5 g/kg，每日增加0.5 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1；2组均于24 h内给予氨基酸2 g· kg-1·d-1，每日增加0.5～1.0 g· kg-1· d-1，直至3.5 g· kg-1· d-1。糖浓度由10%逐渐增加至12.5%。分别在生后4 h及生后4，10，17，24及39 d抽血检测血清钙、磷、碱性磷酸酶。 结果 2组在男女比例、胎龄、出生体质量、禁食时间、开奶时间、补充维生素AD开始时间、补磷时间、补磷开始时间比较，差别均无统计学意义(P>0.05)。研究组生后17 d血磷浓度[(1.81±0.29) mmol/L]明显高于对照组[(1.56±0.54) mmol/L](P<0.05)；生后10，17及24 d的碱性磷酸酶[(232.0±83.2)，(301.3±96.6)，(284.1±78.8)U/L]显著低于对照组[(298.6±80.9)，(385.5±157.3)，(349.2±111.8) U/L](P<0.05)。 结论 早期积极地给予较高剂量的脂肪乳剂对于代谢性骨病可能具有一定的保护作用。

脂肪乳剂, 静脉注射用； 婴儿, 出生时低体质量； 钙/血液； 磷/血液； 碱性磷酸酶

出生胎龄<32周的小早产儿，由于宫内营养储备不足，生后易发生多种营养障碍，尤其是骨代谢障碍。研究认为，出生体质量<1 500 g的极低出生体质量儿代谢性骨病的发病率高达23%，而出生体质量<1 000 g的超低出生体质量儿代谢性骨病的发病率甚至高达55%～60%[1]。代谢性骨病不仅能够影响患儿体格生长发育，甚至能增加呼吸系统疾病的严重程度。而对于如何防治代谢性骨病，国内外相关研究认为，早期积极补充维生素D、钙对于防治代谢性骨病有重要意义。由于静脉营养补充钙剂不如胎盘转运，故而静脉营养是代谢性骨病的高发因素之一。极低出生体质量儿早期经口喂养不足，静脉营养是其营养的唯一补充方式，并且也有研究表明，富含长链多不饱和脂肪酸的脂肪乳剂的应用能够促进骨代谢，减少代谢性骨病的发病率[2]。本研究拟探讨不同剂量大豆油基20%中/长链脂肪乳剂对极低出生体质量儿血钙、磷及碱性磷酸酶的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年12月-2014年12月在福建省妇幼保健院新生儿救护中心收治的、体质量1 000～1 499 g的极低出生体质量儿88例，胎龄27～32周。排除标准：(1)生后早期即有明确感染征象，或母亲有明确宫腔感染依据、产前母亲有发热、羊水Ⅲ度；(2)严重先天畸形；(3)出血倾向及凝血功能障碍。本研究经医院伦理委员会审核通过及福建省卫生厅专家评议通过立项。

1.2 方法

1.2.1 喂养方法 88例极低出生体质量儿随机分为2组：研究组生后24 h内给予20%脂肪乳剂2.0 g/kg，每日增加0.5～1 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1；对照组生后24 h后开始给予20%脂肪乳剂0.5 g/kg，每日增加0.5 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1；脂肪乳剂为力能：大豆油基20%中/长链脂肪乳剂(C6～24)，主要成分为纯化大豆油25 g，中链甘油三酸酯，精制蛋黄卵磷脂3 g。2组患儿均于24 h内给予氨基酸2 g·kg-1·d-1，每日增加1.0 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1。糖浓度由10%逐渐增加至12.5%。2组极低出生体质量儿均PICC置管输注静脉营养，每日静脉营养输注时间>16 h，鼻饲奶，鼓励母乳喂养，无母乳者给予雀巢特别能恩低出生体质量儿奶粉，部分不能耐受早产儿奶粉者给予雀巢蔼儿舒奶粉，2组患儿在胃肠道喂养热卡达到80 kcal·kg-1·d-1以上停止静脉营养，均未常规补钙，仅在血清钙低于1.75 mmol/L时予以静脉输注葡萄糖酸钙针2 mL/kg。血清磷低于1.5 mmol/L时予以补充甘油磷酸钠，每日2 mL/kg。

1.2.2 仪器 全自动生化分析仪(C16000，美国雅培公司)；磷测定试剂盒(分光光度法)，钙测定试剂盒(邻甲酚酞络合酮比色法)，ALP试剂盒(速率法)(Prodia Diagnostics公司)。

1.2.3 资料收集 采用前瞻性研究，记录2组新生儿的临床资料：(1)一般情况：包括性别、胎龄、出生体质量、禁食时间、开奶时间、补充维生素D开始时间、补磷开始时间和补磷时间；(2)检测指标：生后4 h内及生后4，10，17，24，39 d抽血采集生化标本，检测血清钙、磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)；(3)临床并发症观察指标：给氧时间、机械通气时间、光疗时间、胆汁淤积发生率、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、生后1～7 d甘油三酯(triglyceride，TG)、血糖(blood glucose，BG)水平。

2 结 果

2.1 一般资料 研究组1例因严重消化道畸形退出，对照组5例因提前自动出院退出。研究组44例，男性25例(57%)，女性19例(43%)；对照组男性26例(59%)，女性18例(41%)，2组性别比较，差别无统计学意义(P>0.05)。不同剂量脂肪乳剂静脉营养的2组极低出生体质量儿在一般情况(胎龄、出生体质量、禁食时间、开奶时间、补充维生素D开始时间、补P时间、补P开始时间)上比较，均无统计学意义(P>0.05)，但研究组静脉营养持续时间低于对照组，差别有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2 生后不同时间血清钙、磷、ALP的比较 2组患儿在生后多个时间点血清钙比较，差别均无统计学意义，但在出生17 d时研究组血磷显著高于对照组，差别有统计学意义(P<0.05)。出生10，17，24 d时研究组ALP均显著低于对照组，差别有统计学意义(P<0．05，表2)。

表1 2组患儿一般情况比较

与研究组比较，◆：P<0.05.

表2 2组患儿生后不同时间血清钙、磷、碱性磷酸酶比较

Tab 2 Comparison of serum calcium， phosphorus， alkaline phosphatase in different groups of very low birth weight infants after intravenous administration of different doses of fat emulsion in different periods of time

分 组t/d1410172439血清钙 研究组2.11±0.172.21±0.282.31±0.192.34±0.242.22±0.432.36±0.17 对照组2.12±0.222.21±2.282.38±0.282.27±0.232.26±0.202.32±0.20血清磷 研究组2.17±0.251.65±0.401.63±0.481.81±0.29◆1.87±0.571.93±0.24 对照组2.28±0.341.53±0.351.56±0.541.60±0.441.77±0.461.74±0.42血清碱性磷酸酶 研究组196.3±53.5203.5±61.5232.0±83.2◆301.3±96.6◆284.1±78.8◆305.1±83.2 对照组206.7±57.5191.7±44.6298.6±80.9385.5±157.3349.2±111.8355.2±131.1

钙、磷数据的单位为mmol/L; 碱性磷酸酶数据的单位为U/L. 与对照组比较，◆：P<0.05.

2.3 临床并发症观察指标比较 2组患儿在治疗过程中的给氧时间、机械通气时间、光疗时间、胆汁淤积发生率比较，差别均无统计学意义(P>0.05)；2组患儿的ALT在治疗过程中未见明显异常，对照组的TG在第7天显著高于研究组，差别有统计学意义(P<0.05)，其他时段比较差别均无统计学意义(P>0.05)；出生最初7 d内调节输入糖速度维持BG在2.2～7 mmol/L。出生最初7 d输入糖速度比较，差别均无统计学意义(P>0.05,表3)。

表3 2组患儿治疗过程临床并发症观察指标

TG:甘油三酯. 与对照组比较，◆：P<0.05.

3 讨 论

胎儿期80%骨矿物质的积累来源于孕期的最后3月，尤其在胎龄32～36周，此时，每天钙经胎盘的输送量为100～130 mg/kg，磷经胎盘的输送量为60～70 mg/kg。早产儿由于过早出生未能完成最后3月矿物质的储备，骨矿物质的储备明显落后于足月儿。胎龄<32周的早产儿，胃肠道功能在出生早期未成熟，无法依靠其胃肠功能完成全部的营养摄入，大多需要肠外营养支持，限制了营养全面的摄入。肠外营养很难提供足够的骨矿物质。早产儿生后早期是生长速率最快的时期，骨骼大量破坏和重建，需要补充更多的骨矿物质，因此目前认为，导致代谢性骨病的根本原因是钙、磷或维生素D缺乏。但是代谢性骨病的发生还与很多因素有关，如低出生体质量、小胎龄、缺乏营养支持、长期(>4周)肠外营养、缺乏被动运动刺激、遗传基因因素、使用激素等特殊药物、铝污染[3]。

早产儿代谢性骨病大多数缺乏典型的临床症状和体征，诊断主要依靠实验室检查，评价代谢性骨病的指标有血钙、血磷、ALP及骨密度等。本研究中2组新生儿生后4 h内及生后4，10，17，24，39 d血钙差别无统计学意义，考虑可能与早产儿代谢性骨病时骨钙大量动员，血钙浓度可以正常或偏高，但在血钙水平较低时，机体可通过骨钙的动员和释放维持正常的血钙水平，因此血钙不能作为早产儿代谢性骨病的早期诊断的指标[4]。

血磷浓度与骨骼矿物质密度有关。骨骼矿物质密度>0.068 g/cm2时,患儿有90.3%的可能不会发展成为代谢性骨病[5]；当血磷<2 mmol/L(即6.1 mg/dL)，提示系骨质减少[6]，血磷<1.8 mmol/L(即5.4 mg/dL)与低骨密度的影像学结果密切相关，特异性可达96%，灵敏度为50%[7]；血磷和血ALP的联合监测可显著提高代谢性骨病筛查的敏感性和特异性。当血磷浓度<1.6 mmol/L(即5 mg/dL)同时伴随血ALP浓度升高(达900 U/L)对于诊断摄入不足及骨密度降低具有更高的敏感性(100%)和特异性(70%)[8-9]；当然，过低的血磷浓度(<1.5 mmol/L，即<4.6 pg/mL)对于重度代谢性骨病的发现也具有高的敏感性(100%)和特异性(94%)[10]。本研究发现，在胎龄、出生体质量、禁食时间、开奶时间、男女比例、补充维生素D开始时间以及补磷时间差别无显著性意义的前提下，给予高脂肪乳剂的研究组生后17 d时血磷明显高于对照组,在生后4 h内及生后4,10,24,39 d血磷差别无统计学意义，考虑为脂肪酸能够优化骨骼的矿化和微结构而对骨的形成具有潜在的积极作用[11]。本研究的血磷结果是否可以提示积极的脂肪乳营养可能对代谢性骨病预防有一定的作用，需要扩大样本量进一步证实。

ALP是一种糖蛋白酶，主要由成骨细胞分泌，可促进骨矿化作用，是反映骨骼更新最常用的生化标志。所有的新生儿出生后2～3 周血ALP浓度升高。如果矿物质供应不足，ALP则会持续增高。ALP浓度降低则见于锌缺乏、营养不良、先天性低磷酸酶血症[12]。Mitchell等认为，超低出生体质量儿ALP超过600 U/L很常见[13]，ALP与胎龄呈负相关并超过800 U/L要引起重视；Rehman等报道ALP超过700～750 U/L，与骨质减少相关，患儿仍可以无临床症状；当血ALP浓度升高(达900 U/L)同时伴随血磷浓度减低(<1.8 mmol/L)在诊断早产儿骨质减少病的敏感性达100%，特异性达70%；当数值超过正常最高限5倍时增加了早产儿代谢性骨病的风险[14]。研究认为，长期应用静脉营养是代谢性骨病高危因素，这可能与静脉营养的患儿经口喂养不足，补充矿物质及维生素D受限有关[15]。

国内外关于脂肪乳对代谢性骨病的影响的临床研究目前尚不足，这也与在短期内代谢性骨病的X线变化不明显有关。来自对新生动物及临床的研究表明，母亲膳食中脂肪酸的含量和类型对胎儿骨骼发育有影响[16]。目前的研究主要集中在n-3和n-6多不饱和脂肪酸对骨代谢的影响上，这些特定的脂肪酸是前列腺素的底物，而前列腺素能够影响骨细胞的分化和软骨细胞的活性。胎龄≤32周的早产儿由于生后应用的TPN无法模拟孕最后3月经胎盘转运的钙、磷及脂类的数量及种类，导致早产儿缺乏这些物质，从而可能是其代谢性骨病高发的原因[17]。Pharmacy等认为，应用Clinoleic(橄榄油基20%中长链脂肪乳剂)和力保肪宁(大豆油基 20%中长链脂肪乳剂)的全混合的静脉营养可以降低脂肪乳的理化反应，而且同时补充钙和磷比单纯补充钙更有利[18]。本研究中，所应用的脂肪乳剂为力能，为大豆油基20%中/长链脂肪乳剂(C6-24)，生后早期即给予较高剂量脂肪乳剂组的ALP在生后10，17，24 d显著低于生后早期给予低剂量脂肪乳剂组。根据本研究中钙、磷及ALP的变化，笔者推测，剔除补充矿物质及维生素D不足的高危因素的情况下，积极的静脉营养支持对于代谢性骨病的预防可能具有一定积极作用。

同时在本次研究中发现，给予适度高剂量的脂肪乳并未导致明显的呼吸功能损害，2组患儿的给氧时间、机械通气时间比较无统计学意义(P>0.05)。虽然有人认为由于早产、低出生体质量儿的肝、胆功能及脂质清除能力不成熟，外源性脂类摄入超过肝脏的代谢能力，对机体单核-吞噬细胞系统和免疫功能产生抑制作用，对肝脏功能亦可产生不利影响，出现肝功能异常，存在不同程度高胆红素血症，出现胆汁淤积[19]，水解三酰甘油的脂蛋白脂肪酶易饱和，因此对外源性脂肪的代谢能力明显降低，易产生高脂血症。但本研究中，对于低出生体质量儿生后给予20%脂肪乳剂2.0 g/kg，每日增加0.5～1 g·kg-1·d-1，直至3.5～4 g·kg-1·d-1，胆汁淤积发病情况、光疗时间与对照组比较，差别无统计学意义；2组的TG在生后1～6 d比较，差别也无统计学意义，但第7天，研究组较对照组显著减低，差别有统计学意义(P<0.05)，原因及机制有待进一步研究，可能与高剂量脂肪乳组患儿对脂肪乳剂的耐受性增强有关。

笔者认为，早期积极地给予适当较高剂量的脂肪乳剂并不会增加不良反应，而且可能通过增加极低出生体质量儿早期的热卡而对代谢性骨病可能具有一定的保护作用。国外很多研究也认为，鱼油和橄榄油中富含DHA/ARA的脂肪乳剂对于代谢性骨病可能有更好的预防作用[2]，这也可能是国内今后研究的热点之一。

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(编辑:张慧茹)

Influences of Higher Amounts of Intravenous Fat Emulsion on Serum Calcium, Phosphorus and Alkaline Phosphatase Level of Very Low Birth Weight Infants

SONG Chaomin1, YANG Bin1， CAI Wenhong1, WANG Chengyi2, XIU Wenlong1, YANG Changyi1

1.Department of Neonatology, Fujian Provincial Maternity and Children Health Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China； 2.Department of Pediatrics,Fujian Provincial Maternity and Children Health Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China

Objective To evaluate the impact of application of higher amounts of intravenous 20% soybean medium and long chain fat emulsion on serum calcium，phosphorus， and alkaline phosphatase levels of very low birth weight infants. Methods The prospective study included 88 cases of very low birth weight infants whose fetal ages were 27～32 weeks. They were randomly divided into intervention group (group A) and control group (group B). The intervention group received infusion of the medium and long chain fat emulsion at 2.0 g·kg-1·d-1in the first 24 hours after birth with daily increment of 0.5～1 g·kg-1·d-1up to 3.5 g·kg-1·d-1.The control group received infusion of the medium and long chain fat emulsion at 0.5 g·kg-1·d-1in the first 24 hours after birth with daily increment of 0.5 g·kg-1·d-1up to 3.5 g·kg-1·d-1. Both groups received infusion of amino acids at 2 g·kg-1·d-1with daily increment of 0.5～1 g·kg-1·d-1up to 3.5 g·kg-1·d-1and glucose concentration at 10% with piecemeal increment up to 12.5%. Serum calcium，phosphorus, and alkaline phosphatase were measured and compared between the two groups at birth hour 4, day 4,day 10, day 17, day 24, and day 39 after birth. Results With no significant difference in male female ratio, fetal age, birth weight, absolute diet time, milk feeding initiation time, vitamin AD supply initiation time, phosphorus duration, phosphorus supply initiation time between group A and group B, the level of serum phosphorus in group A (1.81±0.29) mmol/L at day 17 after birth was significantly higher than that in group B (1.56±0.54) mmol/L(P<0.05). However the level of serum alkaline phosphatase in group A [(232.0±83.2), (301.3±96.6), (284.1±78.8) U/L] at day 10, day 17, and day 24 after birth, were significantly lower than that in group B[(298.6±80.9), (385.5±157.3),( 349.2±111.8) U/L](P<0.05). Conclusions Active intravenous fat emulsions (IVFEs) during the first week of life may provide protection against metabolic bone disease.

fat emulsions, intravenous； infant, low birth weight； calcium/blood； phosphorus/blood； alkaline phosphatase

2017-01-15

福建省卫生和计划生育委员会青年科研课题(2013-1-12)

福建医科大学 附属福建省妇幼保健院新生儿科，福州 350001

宋朝敏,女,副主任医师，医学硕士

杨长仪. Email: cyyang996@qq.com

R459.3； R714.51； R722； R722.1； R944.15； R977.6

A

1672-4194(2017)03-0185-05