雷公藤甲素药理作用研究新进展

崔进　陈晓　苏佳灿

[摘要]雷公藤甲素是中药雷公藤的主要活性成分。目前雷公藤甲素已被用作多种疾病的治疗，包括：狼疮，肿瘤，类风湿性关节炎，肾病综合征等。雷公藤甲素的主要药理作用包括：抗炎、抗肿瘤、免疫抑制等，近期研究表明雷公藤甲素对心血管疾病及骨质疏松均有保护作用。该文以近期雷公藤甲素的研究进展为基础，对雷公藤甲素的药理作用进行综述。

[关键词]雷公藤甲素； 药理作用； 肿瘤； 炎症； 骨质疏松

[Abstract]Triptolide is an active component in traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii Currently， triptolide has been used to treat various diseases， including lupus， cancer， rheumatoid arthritis and nephritic syndrome Its main pharmacology efficacies include antiinflammation， antitumor， and immunity suppression Recent studies have also demonstrated triptolide′s protective effect on cardiovascular diseases and osteoporosis This paper summarizes the pharmacological efficacy of triptolide based on the advance in studies of triptolide

[Key words]triptolide； pharmacological activity； tumor； inflammation； osteoporosis

雷公藤Tripterygium wilfordii Hook f属于卫矛科雷公藤属植物，是一种传统中药。雷公藤甲素（triptolide，以下简称为TP），又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从雷公藤中分离出的环氧化二萜内酯化合物，也是中药雷公藤的主要活性成分之一。雷公藤甲素具有松香烷骨架，并含有独特的三环氧结构和α，β不饱和五元内酯环[1]，见图1。雷公藤甲素分子式为C20H24O6，相对分子质量为360，不溶于水，但溶于二甲基亚砜、三氯甲烷、丙酮、乙醇等有机溶剂。

雷公藤作为传统中药，其药效主要包括缓解风湿病症状及活血止痛。早在19世纪末期，雷公藤就已被用于治疗一些风湿性疾病及免疫系统疾病。目前雷公藤提取物制剂“雷公藤多甙片”已成功上市，其包含雷公藤甲素等多种雷公藤活性成分，可祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络等，常被用于治疗类风湿性关节炎、肾病综合征、自身免疫性肝病等疾病。

众多体内及体外实验证实，其活性成分雷公藤甲素具有潜在的免疫抑制作用及抗炎活性，进而被用作治疗类风湿性关节炎及一些其他的自身免疫病[2]。此外，近期的研究已经证实雷公藤甲素是一种有效的抗肿瘤药物，体内及体外实验均证明其能够抑制胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肾上腺及神经母细胞瘤的生长[34]。基于近期雷公藤甲素的主要研究进展，本文对雷公藤甲素的药理作用进行以下综述。

1抑制肿瘤生长

11调控细胞凋亡热反应蛋白HSP70在多种恶性肿瘤内均有高表达现象，研究报道TP能够通过下调HSP70的表达从而抑制多种实质性肿瘤，特别是胰腺肿瘤的生长[5]，其机制为增强Caspase3的表达并促进细胞色素c的释放，从而激活肿瘤细胞线粒体凋亡途径，而同时避免影响正常胰腺细胞。

P53在TP诱导肿瘤细胞凋亡中的作用尚不明确。早在2001年就有研究报道TP通过P53的表达诱导肿瘤细胞凋亡，并且得到近期研究证实[6]。然而，同时又有研究证实，即使在P53缺失的肿瘤细胞中，TP依旧可以通过JNK的激活来诱导凋亡[7]。

Akt信号通路与细胞生存、分化、代谢等多种行为相关。早有研究报道，TP对Akt信号通路具有调控作用[8]。Akt信号通路相关的Bcl2蛋白家族可以分为2类：一类促进凋亡，包括Bax，Bik/Nbk，Bid；一类抑制凋亡，包括Bcl2，BclXL，BclW。TP能够抑制Bcl2的表达，从而诱导肿瘤细胞凋亡[9]。

双微体2（murine doubleminute2，MMD2）与肿瘤的形成和稳定密切相关，X连锁凋亡抑制蛋白（Xlinked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）是一种凋亡抑制剂，能够抑制Caspase活性。研究证明肿瘤细胞中XIAP的表达上调与MDM2相关。TP抑制XIAP表达从而诱导肿瘤细胞凋亡已经得到证实，进一步研究表明TP通过抑制MMD2的表达，从而下调XIAP，并诱导肿瘤细胞凋亡[10]。

12影响细胞自噬细胞自噬是不依赖Caspase激活的包括核固缩、细胞器肿胀、溶酶体降解为特点的细胞自我消化过程。研究证实，细胞自噬与细胞凋亡间存在着相互调节作用，其相关信号通路也相互关联[11]。TP能够分别通过细胞凋亡与细胞自噬途径诱导胰腺癌细胞死亡，包括通过细胞自噬诱导S2013与S2VP10细胞死亡，以及通过细胞凋亡诱导MiaPaca2，BxPC3，Capan1细胞死亡。同时，最近的研究证明，S2013与S2VP10细胞的自噬途径受到抑制时，TP将激活其细胞凋亡进程。

13与其他抗肿瘤药物联合应用TP本身可以單独作为抗肿瘤制剂使用的同时，与其他抗肿瘤药物联用还会具有药效加成效果。TP与肿瘤坏死因子TNFα联用能够抑制其导致NFκB通路激活的主要副作用[12]。与带氨基酸残基的血管形成抑制素（VAS）联用，能够通过激活Caspase凋亡途径而提升药效[13]。更重要的是，抗肿瘤药物与TP联用能够抵抗肿瘤的多药耐药性，Li的团队研究就曾证实，与TP联用能够拮抗耐阿霉素的肿瘤细胞耐药性[14]。

2影响中枢神经系统

多项研究已经证明TP对于神经元和神经胶质细胞均有保护作用，并能够防治帕金森病（PD）等神经源性疾病。TP能够保护LPS导致的神经损伤，其保护作用与抑制炎症反应、下调TNFα，IL1β和NO的表达，以及抑制JNK，NFκB信号通路的激活相关。Tang等的近期研究表明，TP能够通过抑制炎症反应从而缓解神经源性疼痛，其作用机制为抑制疼痛信号通路重要分子NR2B的磷酸化[15]。另外，TP能够通过降低炎症因子水平，起到提升神经行为功能，保护创伤性脑损伤的作用[12]。最重要的是，TP还能够作用于中枢神经系统突触的胞吞与胞吐行为，从而调节神经信号传递。Nie的团队研究表明TP能够上调AD模型大鼠海马神经元的突触素表达，从而加强突触的胞吞与胞吐行为，改善神经信号传递功能[16]。最近研究表明TP能够通过抑制中枢神经炎症抑制慢性疼痛症状[17]。

3抑制炎症反应

TP作为炎症反应抑制剂的作用已经得到广泛研究，其抗炎作用途径可以归纳为以下3种：①调节炎症因子的水平，如IL1，IL6，IL8，TNFα以及其他趋化因子等；②调节炎症递质的水平，如MMP，NO等；③调节核转录因子的水平，如NFκB等。TP已经被用于治疗类风湿性关节炎，骨关节炎，肾小球肾炎，以及肾病综合征等炎症性疾病[18]。目前研究所知其主要抗炎作用机制如下。

31抑制NFκB通路的激活下调炎症因子的表达在肺部炎症方面，TP能够调节A549细胞中P物质（substance P）水平，并抑制中性粒细胞趋化因子KC的表达，从而抑制IL8和NFκB的表达。Zeng的团队研究证明TP能够通过上调IκBα的水平从而抑制多发性骨髓瘤RPMI8266细胞NFκB的激活。近期研究还证明，TP能夠通过TLR/NFκB抑制miR155的表达，并降低克罗恩病的炎症反应[2]。

32直接抑制COX2和前列腺素（PGs）的表达外伤、肿瘤等多种刺激因素都会上调COX2的表达，而COX2进而上调PGs的表达，从而诱导炎症反应，增加毛细血管通透性。前期研究已经证明TP能够通过NFκB通路抑制COX2和PGs的表达[19]。其机制为抑制TNFα诱导的COX2表达，并降低COX2因子mRNA的转录后稳定性。

33下调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达MMPs与肿瘤形成，肿瘤转移，及类风湿性关节炎等炎症性疾病密切相关。在人滑膜成纤维细胞及小鼠巨噬细胞中，TP已被证明能够分别抑制IL1α和LPS诱导的MMP1及MMP3磷酸化行为[20]。另外，TP还能够抑制MMP13与MMP3的水平，这2种MMPs降解细胞外基质从而促进胶原诱导的关节炎进展。

34抑制成纤维化TP能够抑制博来霉素诱导的TGFβ表达，从而改善长期肺部炎症导致的肺腑纤维化症状。另外，TP能够通过下调Smad2的表达，减少细胞外基质的产生，从而改善肾纤维化症状。进一步研究证实，TP还能够抑制一些其他纤维化疾病的纤维化进展，其机制为减少α平滑肌肌动蛋白，巨噬细胞，TGFβ1，CTGF，MCP1的表达或活性。

35其他机制除了以上提到的作用机制以外，TP还会通过一些其他的方式达到抗炎的作用，比如抑制一系列促炎细胞因子和化学因子的表达。研究表明TP能够抑制VEGFA及VEGFC的表达[21]，同时TP还能通过抑制氧化应激保护炎症性肾病[22]。

4免疫调节作用

TP的免疫抑制作用已经得到广泛研究，TP作为免疫抑制剂，可以用作器官移植后预防免疫排斥。TP的免疫抑制机制主要包括以下2种。

41调节T细胞和树突状细胞活性自身免疫疾病的发生与人体免疫环境失调相关，而人体免疫环境的基础就是各类T细胞亚群间的比例维持在合适而稳定的水平。TP能够抑制CD4+T细胞亚群Th17细胞的产生，同时还能抑制Th17细胞的发展，抑制IL17细胞因子mRNA的转录，以及抑制IL6诱导的STAT3磷酸化。树突状细胞是人体最有效的抗原提呈细胞，在T细胞激活以及抗原提呈过程中发挥重要的作用。树突状细胞需要迁移到次级淋巴结，进而刺激T细胞完成免疫应答。TP能够抑制树突状细胞向次级淋巴结的迁移，其机制为通过NFκB及PI3KAkt信号通路下调趋化细胞因子CCR7的表达。进一步研究发现，TP能够调节树突状细胞的分化行为，并促进Th1向Th2转化，同时增加IL10的表达，发挥抗炎的作用[23]。

42调节补体系统补体系统是抗原抗体免疫应答的重要辅助系统，其中最重要的是C3补体。在急性炎症反应中，C3裂解为C3a和C3b，对于经典补体激活途径和旁路补体激活途径均有重要作用。TP能够在转录和翻译水平抑制近段小管上皮细胞C3的表达。另外，Chen的团队研究证明，持续性应用TP能够通过NFκB途径抑制肾小管上皮细胞B7的表达[24]。

5影响心血管系统

除了对以上提到的系统有重要作用之外，TP同时也对心血管系统具有保护作用，其机制可能与其抑制炎症反应和阻滞细胞周期的作用相关。TP能够减少活性氧自由基（ROS）的产生，抑制促炎细胞因子分泌，并且抑制血管平滑肌分化，从而对心血管系统具有保护作用。Tao的团队研究发现，TP能够降低ERK1/2和Rb的磷酸化水平，同时提升P21的水平，进而阻滞细胞周期[25]。近期研究表明，TP能够减少糖尿病性心肌病大鼠和H9C2大鼠心肌细胞的TNFα，IL1β，ICAM1，VCAM1表达，并抑制其纤维化行为，其机制为抑制NFκB信号通路激活[18]。更有研究证明TG对于心血管系统的保护功能源于对炎症因子表达的抑制[26]。

6影响骨代谢

骨是一个处于动态变化的多功能器官，骨的重塑主要分为骨形成与骨吸收两部分，骨吸收的过度强化会导致人体骨质流失以及骨质疏松症的发生。骨质吸收与NFκB和CD4+T细胞的功能相关。雷公藤甲素能够通过抑制RANKL/RANK信号通路来抑制风湿性关节炎引起的骨质吸收[27]；2014年研究报道，雷公藤甲素能够抑制RANKL诱导的破骨细胞生成[28]；2015年有研究进一步说明雷公藤甲素能够抑制RANKL引起的NFκB表达，进而抑制破骨细胞形成[29]。另外，研究证明雷公藤甲素能够抑制Th17细胞分化，从而抑制胶原诱导的关节炎相关的骨质吸收。最近研究报道体外TP能够增强调节性T细胞功能而抑制破骨分化[30]。

7總结与展望

雷公藤甲素（TP）是一种具有良好应用前景的中药活性成分，其主要药理作用包括：抗肿瘤，保护神经系统，抗炎，免疫调节，保护心血管系统和抑制骨质吸收。TP的抗肿瘤和抗炎作用及其机制得到学者最为广泛的关注，TP抑制骨质吸收等方面的作用却仍处于研究初期阶段。未来需要更多的体内及体外实验对雷公藤甲素的多种药理作用进行更为深入的研究。

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[責任编辑张宁宁]