乳房炎治疗中的抗生素颠覆性使用

高 健

（中国农业大学，北京 100193）

乳房炎治疗中的抗生素颠覆性使用

高 健

（中国农业大学，北京 100193）

本文分析了常见细菌大肠杆菌、无乳链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌在乳房炎内的致病特点，并提出一种新的抗生素治疗理念，即在合理选择抗生素的前提下，给药2～3d后主动停用抗生素，然后让乳腺自行修复，使炎症反应和临床症状慢慢消失。

乳房炎；奶牛；抗生素；治疗本专栏的前三篇文章谈到了在乳房炎治疗过程中为何会存在较高比例的治疗失败病例，及为何要使用以美达佳为代表的非甾体抗炎药。本文以严谨的态度并依据大量经论证的实践，阐述在治疗过程中使用抗生素的本质原因和具有颠覆性的治疗理念，希望此理念能深入行业、运用于实践而使牧场受益。

1 抗生素治疗乳房炎的作用机理

上文已经提到，细菌感染和乳腺炎症不是一回事，而是可以分割的两个过程。同样，这两个过程在修复过程中也是可以分开看待的。首先介绍一下“抗生素”.和“抗炎药”（NSAIDs）。这是两个截然不同的概念，抗生素的作用是杀灭细菌、控制细菌感染，比如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯、喹诺酮、四环素等等。目前，奶牛养殖中头孢菌素的应用越来越多，而且贸然追求第三、四代头孢菌素的使用，从谨慎使用抗生素来说，这并不是一个合理的选择。头孢菌素的代次发展只是抗菌谱的逐渐变宽——头孢一代（如头孢氨苄）杀灭革兰氏阳性球菌的作用最强，而头孢三代（如头孢噻呋）只是增加了对革兰氏阴性杆菌的杀灭作用，而杀灭阳性菌的能力（葡萄球菌、链球菌等）比第一代有了明显下降，头孢菌素四代（如头孢喹肟）杀灭革兰氏阳性球菌的能力也不如头孢一代。另外，笔者曾经做过一个抗生素诱导试验：用一代头孢菌素和三代头孢菌素在体外2/3MIC水平下（该浓度下杀不死细菌）诱导一个对很多种抗生素敏感的链球菌，反复诱导10余次后，再来观察这个细菌对各种抗生素的耐药性。结果发现，被两代头孢菌素诱导过的细菌对更多种类的抗生素耐药，同时耐药程度也更强。所以，为了实现真正的牛群健康和食品安全，不必盲目追求更高代次的抗生素，选择适合牛群细菌特点的抗生素才是最合理的，否则会诱导出广泛耐药的细菌菌株。另外，非甾体抗炎药（NSAIDs）才是用来中和细菌毒素、减少炎症介质的生成、缓和炎症反应的药物；临床症状的出现，最直接原因是出现了炎症反应。而. NSAIDs.在其发展历程中，也是分为不同代次的。在体内有两种环氧化酶（COX），分别为COX-1和COX-2。COX-1天然存在于体内，能够帮助机体维持正常的生理功能。COX-2需有外来刺激才能被诱导产生，主要参与炎症反应的发生。而NSAIDs代次的划分主要依据是否能够高度抑制COX-2和抑制COX-1的程度，越高代次的NSAIDs对COX-1的抑制作用越小。第一代非甾体抗炎药，包括阿司匹林、安乃近、扑热息痛等，对抑制COX-1和COX-2完全不加选择，因此临床副作用最大。兽用第二代抗炎药为氟尼辛葡甲胺，开始具有规避抑制COX-1的意识，但是选择性仍较低，对COX-1的抑制作用仍然没达到理想状态，因此临床副作用仍很明显，包括对胃肠道的刺激。另外，由于氟尼辛葡甲胺的血浆半衰期平均为3.1～8.1h（图1），通常需要每隔12～24h使用一次，才能达到消炎镇痛效果。而第三代抗炎药是美洛昔康（美达佳），可以高度选择抑制COX-2，但对COX-1的抑制作用极小（是COX-2抑制作用的1/10），因此在临床中未表现出副作用。同时美洛昔康的血浆半衰期为26h（图1），注射一次后可维持3d的治疗效果。

图1 美达佳和氯尼辛葡甲胺的血浆半衰期和用药方法维持天数

图2 抗生素治疗后，细菌杀灭天数与临床症状消失天数

在乳房炎的抗生素治疗方面，现在牧场中最常见的治疗乳房炎方法是“使用抗生素，一直到临床症状消失，过抗后返回牛群”。这种情况看似非常合理，但是根据笔者前文提供的信息，这种治疗方式是在用抗生素“治疗”炎症反应。抗生素是杀菌的，而非直接“消炎”，但长久以来，绝大多数牧场管理者及兽医都没清晰地认识到这一点。实际上，如果抗生素的杀菌作用敏感，乳腺组织内分散能力好、并在用药时保持作用部位MIC以上浓度，那么大多数新发病例是能够在2～3d内彻底杀灭细菌的（图2）。但临床症状是炎症反应引发的后果，其消失过程需要经历炎症反应消除、组织修复，一般需要4～5d，这比细菌被杀灭需要更长时间（图2）。那么，我们是不是有理由怀疑：在实际治疗过程中，在等待临床症状消失后才停止抗生素使用，这时乳房内的细菌早已经被杀死？如果说在合理使用抗生素的情况下，细菌已经被杀灭，而继续用抗生素治疗，这无疑是在增加用药费用、治疗天数及弃奶天数。

2 常见细菌在乳房内的致病特点

2.1 大肠杆菌

该细菌并不是非常喜欢乳房内的环境，在乳腺组织内的侵袭能力较弱，一般仅在牛奶中增殖，由于其特殊的脂多糖结构，中性粒细胞和巨噬细胞上的TLR4结合体对该类细菌的识别能力非常强，因此对它的杀灭作用也就比较强。但是大肠杆菌的致病性表现在细菌死亡后，存在于细胞壁脂多糖分子释放出来的内毒素，这些内毒素分散到乳腺组织中，引发强烈的炎症反应，出现急性、明显、弥漫的临床症状。由于机体自身的免疫机制能有效将病原菌清除，因此在进行临床乳房炎奶样致病菌检测时，会经常发现有部分奶样培养不出细菌，所以导致无细菌生长，其中一个原因就是感染的阴性杆菌（如大肠杆菌）已经被机体清除，但此时炎症导致的临床症状还没有消失。

2.2 无乳链球菌

该菌为常见的传染性乳房炎致病菌，大多数被感染的牛只都不会出现明显的临床症状，但是其对奶产量的影响非常严重并伴随极具升高的体细胞数。感染发生后如果没有及时治疗，会严重影响泌乳功能，甚至导致停止泌乳。在饲养规模小的牧场，只要一头牛感染了无乳链球菌，都会导致大罐奶的体细胞数升高。由于被无乳链球菌感染的大部分奶牛不表现临床症状，所以无乳链球菌可潜伏在牛群中，一般只有发现大罐奶体细胞数和微生物计数非常高的时候才会引起注意。

2.3 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）

某些CNS可导致体细胞数升高，有些则不会。整体来看，CNS已被证明仅会引发轻度的炎症反应，并且大多数情况为亚临床状态。但是有些研究者也发现CNS也可导致慢性感染，感染程度取决于不同葡萄球菌毒力因子的毒力。对于奶产量的影响也会因细菌种类的不同而有所差异。CNS引发的乳房炎自愈率高于其他阳性球菌。

2.4 金黄色葡萄球菌

该菌会定植于乳腺泌乳组织的深部并形成脓肿，被疤痕组织包裹，可逃避免疫系统和抗生素的攻击。脓肿部位还能将金黄色葡萄球菌重新释放出来，在泌乳组织的其他部位再次定植和形成脓肿。这就是为什么感染期较长的金黄色葡萄球菌性乳房炎使用抗生素治疗后效果较差、难以达到细菌学治愈的原因。此类菌感染最终可造成泌乳组织不可逆的永久性损伤。

3 选择合适的抗生素治疗乳房炎

3.1 首先抗生素本身得具有杀菌敏感性

由于国内在治疗乳房炎之前，绝大多数牧场都不能在24h内出具细菌检测结果（这一点在化验室建设最好的美国，也只有一半的牧场能这样做），因此在目前阶段，大多数牧场还是选择广谱抗生素为佳。

3.2 抗生素在牛奶中的抗菌活性不会减弱

经常会有这种情况，一些抗生素在体外液体培养基中的杀菌能力不错，但是在牛奶中则大大下降，主要原因可能是不同抗生素在发挥作用时的pH值、脂溶能力及蛋白结合能力差异较大。

3.3 对乳腺组织的穿透能力要较强

一些抗生素虽然杀菌作用很强，但在乳腺组织中的穿透能力极弱，这种抗生素则不能够杀灭深入结缔组织中的乳房链球菌和金黄色葡萄球菌。因此要使用穿透能力强的抗菌素，在明确感染金黄色葡萄球菌和乳房链球菌的情况下，可以将原治疗天数延长1～2d，使其更充分地杀灭乳腺组织深部的细菌。优孢欣是一种乳区灌注剂，成分是以最佳比例混合的头孢氨苄和卡那霉素，头孢氨苄对革兰氏阳性球菌的杀灭作用强于三、四代头孢菌素，而卡那霉素具有良好的杀灭革兰氏阴性杆菌的作用，两种抗生素结合在一起，增强了彼此的杀菌能力。因此，优孢欣是一种强力广谱抗生素。另外，优孢欣具有良好的乳腺组织穿透能力，能够杀灭进入深部组织的乳房链球菌和金黄色葡萄球菌，具有完整的乳房炎治疗能力。

综上所述，笔者提出一种新的治疗理念：在选择某种合理的抗生素（优孢欣）的前提下，治疗者可以在给药2～3d后（虽然大多数情况下临床症状还存在），主动停用抗生素，给乳腺组织一点时间自行修复，让炎症反应和临床症状慢慢消失（使用美达佳可以减少修复等待时间）。当然，从兽医朋友们认识这个颠覆性治疗观点，到能够在牧场中自信地去实施这个方案，需要一个过程。在这个过程中，不妨多给优孢欣一些自信，也给治疗者和奶牛一些耐心和自信。如果这个治疗理念在您的牧场中得到了很好地应用，效果良好，那么就会大大减少抗生素的使用量，“把临床恢复期变为弃奶期”，既缩减了成本，又减少了兽医投入的精力。

S858.23

A

1004-4264（2017）06-0069-03

10.19305/j.cnki.11-3009/s.2017.06.016

2016-12-30