环磷酰胺冲击联合激素治疗特发性膜性肾病的预后分析

邱明生，王俊红，王 娜，高 明，赵艳玲

(河南省驻马店市第一人民医院肾病科，河南 驻马店 463000)

环磷酰胺冲击联合激素治疗特发性膜性肾病的预后分析

邱明生，王俊红，王 娜，高 明，赵艳玲

(河南省驻马店市第一人民医院肾病科，河南 驻马店 463000)

目的 探讨环磷酰胺(CTX)静脉冲击联合激素治疗特发性膜性肾病的疗效及患者预后的影响因素。方法我院门诊长期随访的经肾活检确诊的60例特发性膜性肾病患者，按随机数字表法分为两组各30例，均接受CTX冲击联合激素治疗方案，观察组单月予甲泼尼龙0.5 g静脉冲击，连续3日，后续予泼尼松0.5 mg/(kg·d)维持，4周后停药，双月予CTX冲击1次，剂量0.75 g/m2，且停用泼尼松。对照组首6个月每月予CTX冲击1次，剂量0.75 g/m2，此后每2个月1次，共9次，同时口服泼尼松，初始剂量0.75 mg/(kg·d)，逐步降低至10 mg/d维持治疗。门诊观察12个月，统计患者临床疗效及预后，并分析影响患者预后的因素。结果两组尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇、血白细胞、肌酐、谷丙转氨酶变化趋势一致，差异均无统计学意义(P＞0.05);两组治疗12个月后疗效差异无统计学意义(P＞0.05);观察组不良反应发生率明显低于对照组(P＜0.05);高血肌酐、高血压、大量蛋白尿、肾小球硬化是影响患者预后的主要因素(P＜0.05)。结论CTX冲击联合激素治疗特发性膜性肾病多能达到可靠疗效，对早期不存在高血肌酐、高血压、大量蛋白尿、肾小球硬化特点的患者，应用该方案的价值可能更充分;对采用CTX冲击联合激素治疗的患者，应用甲泼尼龙、CTX交替冲击有助于在保证疗效的基础上减少不良反应。

环磷酰胺;激素;特发性膜性肾病;预后

特发性膜性肾病是导致成人肾病综合征的常见病因［1，2］，发病机制尚不明确，临床多认为与内源性抗原引起的局部或原位免疫复合物形成有关［3，4］。该病好发于中老年人，临床过程不尽相同，最终约20%患者可在10年内进展至终末期肾病，约25%患者会在5年内自发性缓解［5］。该病治疗方案尚未完全标准化，目前临床多认为以激素联合免疫抑制剂冲击治疗，如环磷酰胺(CTX)、他克莫司等，对其疗效较为可靠［6，7］。实践显示，CTX 冲击联合激素治疗该病有一定无效患者，对无效患者，往往需要在6个月后调整药物，这可能延误患者治疗时机;同时常规冲击疗法不良反应多［8］，部分患者难以耐受。本研究探讨了一种CTX冲击的改进方案，并分析了患者预后的风险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2014年1～12月我院门诊长期随访的60例特发性膜性肾病患者，纳入标准:经肾穿刺活检术确诊为特发性膜性肾病;发病至活检时间≤6个月;具备肾病综合征典型表现(血清白蛋白＜30 g/L、24 h尿蛋白定量＞3.5 g)，且肾小球率过滤≥60 ml/(min·1.73 m2);本次研究前3个月内未应用糖皮质激素或免疫抑制剂;对本研究知情且签署同意书。排除标准:继发性膜性肾病患者;合并其他严重肾脏疾病(如肾肿瘤等)或接受过肾脏移植患者;谷丙转氨酶或谷草转氨酶超过正常上限2倍;糖尿病、股骨头坏死、活动性消化性溃疡、严重感染患者;妊娠及哺乳期妇女;既往CTX过敏患者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例，观察组男 18例，女 12例，年龄 25～75岁［(50.8±12.3)岁］，病程 11～41 月［(23.5±6.3)月］。对照组男16例，女14例，年龄 21～77岁［(51.3±11.5)岁］，病程10～45月［(23.8±6.6)月］。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究已获得院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法对照组糖皮质激素用药方案:口服泼尼松片(新乡制药股份有限公司生产，国药准字H41020189，5 mg/片)，起始剂量 0.75 mg/(kg·d)，持续8～12周，此后6周内每2周递减5 mg/d，此后每月递减5 mg/d，持续3个月后，每月递减2.5 mg/d，至15 mg/d后维持不超过3个月，此后每月递减2.5 mg/d，至10 mg/d后维持治疗。CTX冲击方案:首6个月，每月予CTX(通化茂祥制药有限公司生产，国药准字 H22022233，0.1 g/剂)冲击1次，剂量0.75 g/m2，此后每2个月1次，共9次，总应用剂量6～8 g。上述治疗方案共持续12个月后统计疗效指标。

观察组糖皮质激素与CTX冲击在治疗的单双月中交替应用:单月时首先给予甲泼尼龙(国药集团容生制药有限公司生产，国药准字H20040845，0.125 g/剂)0.5 g静脉冲击，连续3日，后续予泼尼松(同对照组)0.5 mg/(kg·d)维持，4周后停药。双月予CTX冲击1次，剂量0.75 g/m2，且停用泼尼松。上述治疗方案共持续12个月后统计疗效指标，对治疗期间出现肝功能异常、严重感染者，暂停CTX及甲泼尼龙冲击，待感染控制或肝功能恢复2周后继续应用药物，若患者血白细胞降低至不足3×109/L，则暂停CTX应用，待恢复至4×109/L后继续冲击治疗。

1.3 观察项目①门诊随访12个月，持续观察病情变化、记录不良反应，并开展实验室检查。其中实验室检查指标包括:尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇、血白细胞、肌酐、谷丙转氨酶等指标。②疗效判断:根据尿蛋白定量及血浆白蛋白水平判断疗效，显效指尿蛋白定量下降至＜0.5 g/d，血清白蛋白水平≥35 g/L，肾功能稳定;有效指尿蛋白下降超过50%，且在0.5～3.5 g/d，血清白蛋白水平≥30 g/L，肾功能稳定;无效指达不到上述标准;复发指在达到显效或有效至少1个月后，尿蛋白定量上升至3.5 g/d以上。③统计患者治疗前一般资料，包括性别、年龄、病程、是否出现肾病综合征、是否尿检异常、是否超大量蛋白尿、是否高血肌酐、是否高血糖、是否高血压、肾组织病理分期、是否出现系膜中重度增生、是否出现肾小管间质病变、是否出现肾血管病变、是否出现肾小球球性或结节硬化、是否出现电子致密物多部位沉积，以达到显效、有效或治疗12个月后为随访终点，分析患者不良预后的风险因素。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0处理数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验及独立样本t检验，等级资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用卡方检验，不良预后风险因素采用Cox回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后实验室指标比较与治疗前比较，治疗后患者尿蛋白定量、胆固醇及血白细胞明显下降，血清白蛋白明显上升(P＜0.05);肌酐及谷丙转氨酶未见明显变化(P＞0.05)。两组间各指标差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 患者治疗前后实验室指标比较

2.2 临床疗效比较两组临床疗效差异无统计学意义(Z=－0.487，P＞0.05)。见表2。截止治疗12个月时，未见患者进展为终末期肾病。

表2 两组临床疗效对比 ［n(%)］

2.3 不良反应比较观察组共出现7例不良反应:外周血白细胞减少5例、肝功能损害1例、脱发1例，不良反应发生率23.3%，且上述不良反应均轻微，经降低药物用量后均恢复正常;对照组共出现16例不良反应:外周血白细胞减少7例、糖耐量异常4例(1例发展为继发性糖尿病)、肺炎2例(重症肺炎1例)、肝功能损害5例、膀胱出血1例，且部分患者存在多种不良反应，不良反应发生率53.3%，经对症处理，上述不良反应均得到有效控制，未严重影响特发性膜性肾病的治疗方案。两组不良反应差异有统计学意义(χ2=5.711，P=0.017)。

2.4 不良预后风险因素的Cox回归分析高血肌酐、高血压、大量蛋白尿、肾小球硬化是影响患者预后的主要因素(P＜0.05)，见表3。

表3 不良预后风险因素的Cox回归分析

3 讨论

特发性膜性肾病是肾病综合征常见病理类型，目前临床多采用糖皮质激素单用或联合CTX、环孢素A、特克莫司等治疗疾病［9］，但其对患者的疗效并不完全相同，在不同研究中甚至有差异明显的结论，如江罗佳等［10］的Meta分析汇总了8篇前瞻性研究，结果显示相较于CTX，他克莫司治疗特发性膜性肾病具备更可靠的疗效及更高的安全性;但庞婕等［11］汇总10篇文献开展Meta分析，结果则显示他克莫司虽然能够显著提高患者的短期缓解率，但中期疗效与CTX接近，且安全性不及CTX;李舒等［12］临床研究的结论指出CTX冲击联合治疗方案疗效优于环孢素A方案，而与他克莫司治疗效果相当。虽然存在上述矛盾，但既往研究均认可:①CTX静脉冲击联合激素治疗该疾病能够表现出相对可靠的疗效，多数患者能够达到显效或有效的标准;②CTX静脉冲击联合激素治疗该疾病可导致多种不良反应，影响患者耐受。可见，在早期预测不同患者对CTX冲击联合激素治疗的响应效果，并对CTX冲击方案做一定优化调整，有助于提升患者预后。

本研究结果显示，采用CTX冲击联合激素治疗特发性膜性肾病的总体显效+有效率为73.3%(44/60)，这与孙燕等［13］报道的结果接近，提示该治疗方案具备一定的应用价值，同时患者肌酐、谷丙转氨酶未见明显变化，说明患者肾功能尚未出现进一步损伤，这与丁蓓蓓［14］研究结果一致。但观察组调整CTX冲击方案，能够有效避免不良反应，这与该改良冲击方案CTX冲击应用剂量较低有关。2011年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定的特发性膜性肾病治疗指南推荐的首选治疗方案即为CTX与激素交替冲击治疗方案［15］，本研究观察组借鉴但并未完全套用该经验，这是因为上述推荐治疗方案在6个月内使用大剂量甲泼尼龙冲击，总剂量9 g，且CTX口服剂量累及超过10 g，同时在既往国外的随机对照研究中仍可见大量的不良反应，包括感染、脱发、出血性膀胱炎、白细胞减少等［16］，Eriguchi等［17］的研究明确显示该疗法对日本患者并不适用，需要进一步减少激素及CTX应用剂量。考虑到国内人群与日本人群体格指标接近，本研究在KDIGO制定的治疗指南基础上，参考Eriguchi等经验，对甲泼尼龙及CTX用法用量均进行一定改善，与KDIGO方案相比，6个月内MP冲击剂量降低一半、CTX使用剂量降低2/3，结果显示观察组疗效与对照组接近，且不良反应发生率大幅下降，尤其是未出现膀胱出血、糖耐量异常等严重并发症，可证实其安全性。

本研究同时显示，血肌酐高、高血压、大量蛋白尿、肾小球硬化是影响患者预后的主要因素，对存在上述特征的患者，应用CTX冲击联合激素治疗，其出现不良预后的OR分别为8.415、4.623、15.074、2.134，提示需要在早期明确患者临床病理特征，对具备上述因素的患者调整用药方案，也表明对血肌酐正常、血压正常，无大量蛋白尿或肾小球硬化的患者，优先采用CTX冲击联合激素治疗，多能够获得可靠的疗效。贺红光等［18］研究也认为高甘油三酯血症、血尿及早期肾小球节段病变的存在是特发性膜性肾病治疗效果不佳的危险因素，这与本研究结果是相符的。

本研究尚有一定的局限性，如样本量较少、未能对患者开展持续的长期随访、尚未明确患者远期预后，且开展Cox回归分析的相关因素仍较局限，因此难以全面反映CTX冲击联合激素治疗特发性膜性肾病的预后风险，但所获得的结论仍有一定临床意义:血肌酐正常、血压正常，无大量蛋白尿或肾小球硬化的患者，CTX冲击联合激素治疗的应用价值更显著;目前临床所采用的CTX冲击方案仍有一定改进空间，CTX与激素交替冲击有助于控制不良反应。

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Prognostic analysis of CTX combined with hormone therapy in idiopathic membranous nephropathy

QIU Ming-sheng，WANG Jun-hong，WANG Na，GAO Ming，ZHAO Yan-ling (Department of Nephropathy，Zhumadian First People's Hospital，Zhumadian 463000，China)

Objective To investigate the effect of cyclophosphamide(CTX)combined with prednisone therapy on idiopathic membranous nephropathy，and to identify the factors influencing the prognosis．MethodsSixty patients with idiopathic membranous nephropathy diagnosed by renal biopsy and long-term followed-up were randomly divided into observation or control group，30 in each group．The both groups

the regimen javascript:void(0);of CTX plus hormones．The regimen of the observation group was that intravenous injection of 0.5 g methylprednisolone for 3 consecutive days followed by oral predsine，0.4 mg/(kg·d)for 27 days in onemonth，and then，intravenous injection of CTX 0.75 g/m2once without predsine in the next month．The treatments were lasted for 6 cycles．The regimen of the control group was that CTX 0.75 g/m2was given once a month for the first 6 months followed by once every two months in the next 6 months as well as taking predsine orally，dosage decreased from 0.75 mg/(kg·d)to 10 mg/d for maintenance．After 12 months，the efficacy was compared between the two groups．The clinical pathological characteristics and prognosis of patients were statistically analyzed to find out the risk factors affecting prognosis．ResultsUrine protein，serum albumin，cholesterol，creatinine，white blood cells，and ALT in patients in both groups had the same change trend，and no significant difference was found between the two groups(P＞0.05)．The efficacy of the 12 months treatment was not significantly different between the two groups(P＞0.05)．However，adverse reactions in the observation group were significantly less than that in the control group(P＜0.05)．High serum creatinine，hypertension，proteinuria，and glomerular sclerosis were the main factors affecting the prognosis of the patients(P＜0.05)．ConclusionCTX combined with prednisone therapy for idiopathic membranous nephropathy can achieve reliable curative effect，especially for patients without high serum creatinine，hypertension，proteinuria and glomerular sclerosis．CTX and methylprednisolone used interchangeably helps to reduce the adverse reactions on the basis of guaranteed efficacy．

Cyclophosphamide;Methylprednisolone;Idiopathic membranous nephropathy;Prognosis

R692

A

1672-6170(2017)04-0088-04

2017-03-22;

2017-05-24)