银僵I号治疗坏死性淋巴结炎的有效性及安全性分析

靳汝辉 黄子慧 钮晓红 傅良杰

(南京中医药大学附属南京市中西医结合医院瘰疬科,南京,210014)

银僵I号治疗坏死性淋巴结炎的有效性及安全性分析

靳汝辉 黄子慧 钮晓红 傅良杰

(南京中医药大学附属南京市中西医结合医院瘰疬科,南京,210014)

目的:评价银僵汤的初步优化方——银僵I号治疗坏死性淋巴结炎的临床疗效和安全性,为优化处方提供临床依据。方法:选取2013年7—12月南京市中西医结合医院瘰疬科收治的坏死性淋巴结炎患者60例,随机分为银僵I号组、银僵汤组,每组30例。每剂药均水煎成2袋包装。1袋/次,100 mL,2次/d服用。观察14 d,评估疗效。结果:银僵I号、银僵汤在缓解靶淋巴结肿胀、疼痛,退热,升白方面差异无统计学意义(P>0.05);各组均有较高的临床安全性。结论:银僵I号、银僵汤疗效相当,在简化药物组成后基本达到良好的临床疗效。

坏死性淋巴结炎;银僵I号;处方优化

坏死性淋巴结炎,又叫组织细胞性坏死性淋巴结炎(Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis,HNL),是一种非肿瘤性淋巴结增大性疾病,属淋巴结增生性病变[1]。其特征是淋巴结肿大、发热、白细胞计数减少[2]。银僵汤是国家中医重点专科——南京市中西医结合医院瘰疬科的常用经验方,对坏死性淋巴结炎的治疗具有明显疗效[3-4]。但由于该方药物成分较多,长时间使用会增加药物性肝损害的发生几率,且不利于该方药物作用机制及药效学的进一步研究,因此本研究选取该方主要药物制成精简方——银僵I号方,进行临床随机对照研究,评价银僵汤及银僵I号治疗HNL的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年7—12月南京市中西医结合医院瘰疬科收治的符合入选标准的HNL患者60例。按照随机数字表法随机分为银僵I号组(银僵I号组)、银僵汤组,每组30例。银僵I号组成男9例,女21例,年龄16～48岁,平均年龄(27.50±12.62)岁。银僵汤组中男11例,女19例,年龄14～51岁,平均年龄(29.64±16.55)岁。2组患者基本情况及治疗前观察主要肿大淋巴结大小、疼痛度、体温及WBC进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 参照《现代内科诊疗手册》[1]、《中药新药临床研究指导原则》[5]制定诊断标准。

1.2.1 西医诊断标准 1)发热:多有上感等前驱症状,热型多呈弛张热,应用抗生素治疗无效。2)淋巴结肿大:可有颈部、腋窝等体表部位的淋巴结肿大,一些患者可出现一过性肝脏、脾脏肿大及皮疹症状[6]。3)辅助检查:肿大的淋巴结活检是HNL唯一可靠的诊断依据[6];血象常示白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数减少或正常;少数患者出现转氨酶升高。

1.2.2 中医诊断标准 本研究采用HNL的中医证型,依据《中药新药临床研究指导原则》第2辑2002年版,参考国家中医药管理局重点专科——南京市中西医结合医院瘰疬科优势病种《痰毒(坏死性淋巴结炎)中医诊疗方案》及前期研究的基础上,分为3证,分别为风热痰毒证、热毒壅盛证、痰瘀互结证。1)风热痰毒证:不规则发热,恶寒,体表淋巴结肿大,皮色皮温如常,质地中等偏软,边界尚清楚,推之活动,触痛明显。和/或伴头痛、咽痛等外感症状。舌质淡,苔薄黄,脉弦滑。2)热毒壅盛证:不规则高热,体表多枚淋巴结融合成团,皮色正常,皮温略高,质地中等,边界欠清晰,推之活动度略差,触痛明显。和/或伴颜面潮红、鼻息气热、烦燥口渴、食欲不振、头痛、咽痛、便秘。舌红,苔黄,脉洪数或弦数。3)痰瘀互结证:无发热,体表淋巴结肿大,质地中等偏硬,界限清,活动度可,无压痛,皮色皮温正常。舌紫暗或有斑点,苔薄腻,脉弦涩。以中医辨证标准为主,若见症状复杂,证型兼夹,则以症状偏明显者为主定型。由职称为高年资主治中医师以上医生进行中医辨证确诊。

表1 2组患者基线资料比较

注:组间比较,P>0.05。

1.3 纳入标准 1)符合西医诊断及中医辨证的患者;2)病理学确诊为HNL;3)临床主要表现:发热、淋巴结肿大疼痛、白细胞降低或正常;4)外周血液2.0×109/L≤白细胞计数≤10.0×109/L,1.0×109/L≤中性粒细胞计数≤7.0×109/L。

1.4 排除标准 1)不符合本病诊断者;2)确诊为川崎病、传染性单核细胞增多症、化脓性淋巴结炎、淋巴结核、自体免疫性疾病、淋巴结转移性癌、恶性组织细胞增生症、猫爪病、恶性淋巴瘤等其他疾病;3)严重并发症者,如多脏器功能衰竭者;4)诊断不确定,难以归类者;5)鉴于医学伦理学考虑,本次研究排除WBC≤2.0×109/L、T>40 ℃的HNL患者。

1.5 治疗方法 观察组给予银僵I号进行治疗,银僵I号组成为:金银花、白僵蚕、黄芪、芦根。煎药机煎取药液,1剂/d,分2袋包装,100 mL/袋,1袋/次,2次/d口服。对照组给予银僵汤治疗,银僵汤药物组成为:金银花、连翘、白僵蚕、紫花地丁、荆芥、防风、柴胡、黄芩、拳参、黄芪、芦根、甘草等。煎药机煎取药液,1剂/d，分2袋包装,100 mL/袋,1袋/次,2次/d口服。银僵汤、银僵I号均由南京市中西医结合医院药剂科提供。治疗14 d为1个疗程,治疗1个疗程后对各指标结果进行观察。

1.6 观察指标 从治疗日开始,连续观察第1、3、7、10、14天的主要指标(体温、靶淋巴结最大径、疼痛程度、WBC);治疗前、治疗后各检测1次血常规、肝肾功能、红细胞沉降率。

1.7 疗效判定标准 主要根据药物的消肿(以最大淋巴结为靶淋巴结)、止痛(局部疼痛情况)、降体温及升白情况进行评价。以肿胀程度(靶淋巴结的最大径)、疼痛、体温及WBC为主要疗效观察指标,运用症状、体征积分制及疗效评估[4]。1)疼痛度:0分-无疼痛;1分-轻微疼痛,意识不到疼痛,靶淋巴结有压痛;2分-患处触痛,有自主疼痛,患者能自我感觉患处能忍受的疼痛,日常工作休息受一定程度的影响;3分-触痛显著,难以忍受,日常工作休息受到严重影响。2)靶淋巴结肿胀程度:0分-无肿大淋巴结;1分-肿胀程度轻,靶淋巴结直径≯1.0 cm;2分-肿胀程度中,靶淋巴结直径大于1.0～2.5 cm;3分-肿胀重,靶淋巴结直径大于2.5 cm。3)发热程度:0分-不发热,T≤37 ℃;1分-低热型,37 ℃

1.8 安全性评价 分5个评定标准(肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关)。分析患者不适情况及辅助检查结果异常对照评定标准,将前3者合并计算不良反应率。并详细记录不良反应程度。根据病情由观察者决定进一步试验安排,对于停药患者应及时、长期追踪,并记录处理经过及结果。必要时上报伦理委员会。

2 结果

2.2 2组靶淋巴结肿大程度比较 与治疗前比较,银僵I号组和银僵汤组治疗7 d后可明显缩小肿大淋巴结,差异有统计学意义(P<0.05);各时间节点组间比较,银僵I号组和银僵汤组疗效比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 靶淋巴结疼痛程度比较 2组患者在治疗3 d后均可缓解患处疼痛,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较显示,治疗第1、3、7、10、14天银僵I号组和银僵汤组疗效相当,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 各组发热程度比较 与同组治疗前比较,各组在治疗7 d后体温均明显下降,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较治疗第1、3、7、10、14天银僵I号组和银僵汤组退热效果相当,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5 各组WBC减少程度比较 与同组治疗前比较,各组在治疗7 d后均能明显升高WBC,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较治疗第1、3、7、10、14天银僵I号组和银僵汤组生白效果相当,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.6 安全性评价 2组患者治疗前后的血常规、肝功能、肾功能等指标均在良性发展阶段(如WBC减少、转氨酶升高者经规范治疗后,均转为正常值或向正常范围发展。未出现相反病例);患者无明显不适主诉及异常体征,表明具有较高的临床安全性。

3 讨论

坏死性淋巴结炎最常累及亚裔人,以青年女性多发[7],可伴系统性症状,少数患者病情进展可致多脏器功能衰竭死亡[8]。具有复发率高、有效控制率低的特点,国内外总结该病的复发率在3.3%～17.14%[9],现代医学指出,抗生素治疗无效,首选激素治疗,虽能暂时缓解症状,但停药后易于复发,一些患者具有激素依赖性,且长期使用激素的不良反应较重,如感染、类固醇糖尿病、精神中枢神经障碍等,相当多患者主观上不愿接受激素治疗[10]。

HNL是南京市中西医结合医院的优势病种,经过长期临床研究发现,中医药治疗具有突出优势[2]。银僵汤来源于多年的临证经验总结,前期研究表明,该方对于HNL引起的淋巴结肿大、疼痛、发热、WBC减少等有明显疗效[2-3],并且安全性好。由于银僵汤药物成分较多,制作工艺提炼工艺较为复杂。组方经煎药口服,通过胃肠道吸收作用于人体,由于每味药物的成分复杂,可吸收程度也不同,从而制约药物药效成分的提取和吸收。对银僵汤及进行研究开发,将药物的成分规范化、准确化,将药物有效成分最大化优化。以长期的临床研究为基础,初步筛选银僵汤中起主要作用的4味药制成优化方——银僵I号,亦期达到减少银僵汤中复杂中的干扰成分,提高组药纯度的目的。

表2 各组治疗过程中靶淋巴结肿胀程度比较±s,分)

注:与本组治疗前比较,*P<0.05;各时间节点组间比较,P>0.05。

表3 2组患者治疗过程中靶淋巴结疼痛程度比较±s,分)

注:与本组治疗前比较,*P<0.05;各时间节点组间比较,P>0.05。

表4 各组治疗过程中发热程度比较±s,分)

注:与本组治疗前比较,*P<0.05;各时间节点组间比较,P>0.05。

表5 WBC的变化情况比较

注:组内比较:与治疗前比较,*P<0.05,各时间节点组间比较,P>0.05。

该课题研究的初步结果表明,银僵I号组与银僵汤组疗效相当,临床疗效值得肯定,临床研究意义显著,且无明显的不良反应。在缓解靶淋巴结肿胀、疼痛,退热,升白方面均具有突出疗效,初步研究发现,2者在风热痰毒证HNL疗效不及热毒壅盛证,痰瘀互结证HNL疗效更差,存在单方治一病的缺陷,不符合中医学辨证论治的思路,可考虑增加疏风解表药、活血化瘀药进行辨证加减,为下一步中医综合诊治方案的疗效评估指明研究方向。且中医药治疗HNL的复发率方面缺乏长期随访的资料。提示本研究团队下一步可加强优化方——银僵I号的随证加减的临床与基础研究,寻找其作用机制、以大样本队列研究要求建立长期随访机制,来系统评估中医药在治疗本病中的优势地位。

[1]汪丽蕙,许广润,张树基.现代内科诊疗手册[M].北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1994:391.

[2]靳汝辉,黄子慧,傅良杰.中药内服外用治疗风热痰毒证坏死性淋巴结炎[J].中国中西医结合外科杂志,2016,22(3):288-289.

[3]黄子慧,张国英,洪练青,等.银僵合剂治疗坏死性淋巴结炎[J].长春中医药大学学报,2015,31(3):570-572.

[4]黄子慧,钮晓红.银僵合剂观察组织细胞性坏死性淋巴结炎38例[J].上海中医药杂志,2011,45(11):57-59.

[5]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社,2002:31.

[6]黄子慧,张国英,靳汝辉.银僵汤对组织细胞增生性坏死性淋巴结炎患者TNF-α、CD4～+、CD4～+/CD8～+的影响[J].山东中医药大学学报,2014,38(6):557-558.

[7]Mrówka-Kata K,Kata D,Kyrcz-Krzemień S,et al.Kikuchi-Fujimoto disease as a rare cause of lymphadenopathy——two cases report and review of current literature[J].Otolaryngol Pol,2013,67(1):1-5.

[8]Baumgartner BJ,Helling ER.Kikuchi′s disease:a case report and review of the literature[J].Ear Nose Throat J,2002,81(5):331-335.

[9]Blewitt RW,Kumar SN,Abraham JS.Recurrence of Kikuchi′ s lymphadenitis after 12 years[J].J Clin Pathol,2000,53:157-158.

[10]华颖,项红霞,邹春燕.颈部亚急性坏死性淋巴结炎18例[J].广东医学,2005,26(9):1171.

(2016-04-25收稿 责任编辑：王明)

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Safety and Efficacy of “Yinjiang” I in the treatment of histolytic necrotizing lymphadenitis:A randomized controlled trial

Jin Ruhui, Huang Zihui, Niu Xiaohong, Fu Liangjie

(DepartmentofLuoliDiseases,NanjingIntegratedChineseandWesternMedicineHospital,Nanjing210014,China)

Objective:To study the safety and efficacy of the optimized Yinjiang Decoction (“Yinjiang” I) in the treatment of histolytic necrotizing lymphadenitis(HNL). Methods:Sixty patients with HNL in the hospital were chosen and then divided into “Yinjiang” I group(n=30) and Yinjiang Decoction group (n=30) randomly. Prescriptions were prepared as water decoction for 2 packages and 2 times a day with 100ml each time for oral-taking. 14 days were set as 1 course of treatment and the efficacy was observed. Results:The relief of Target lymph swelling and pain and bringing down fever of the two group showed no significant differences and the results had no statistical significance (P>0.05). Both the two groups have high clinical safety. Conclusion:The effect of simplified“Yinjiang” I is similar to Yinjiang Decoction and simplified Yinjiang Decoction generally has good clinical effect.

Histolytic necrotizing lymphadenitis; “Yinjiang” I; Prescription optimization

南京市医学科技发展资助项目(YKK15173)

靳汝辉(1984.07—),男,硕士研究生,住院医师,研究方向:淋巴结疾病的中医药研究,E-mail:jinruhui@126.com

R263

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.07.032