儿童不明原因长期发热114例临床分析

王爱丽， 成胜权， 牛焕红， 张惠琴， 钱新宏， 张月萍

(第四军医大学西京医院儿科，西安 710032； *通讯作者，E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn)

儿童不明原因长期发热114例临床分析

王爱丽， 成胜权， 牛焕红， 张惠琴， 钱新宏， 张月萍*

(第四军医大学西京医院儿科，西安 710032；*通讯作者，E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn)

目的 探讨儿童不明原因长期发热(FUO)的病因构成、诊断方法和临床转归。 方法 收集2005-2015年第四军医大学西京医院儿科收住院并符合FUO诊断标准的114例患儿的临床资料和部分随访资料，进行回顾性分析。 结果 114例患儿中确诊102例(89.5%)。感染性疾病57例(50%)，结缔组织病29例(25.4%)，肿瘤性疾病5例(4.4%)，其他疾病11(9.6%)，未明确诊断12例(10.5%)。依据临床表现、常规实验室检查和治疗效果观察确诊91例(89.2%)，依据骨髓检查确诊5例(4.9%)，依据影像学检查(B超、CT及MRI)确诊3例(2.9%)，依据组织活检确诊3例(2.9%)。出院时痊愈40例(35.1%)，好转66例(57.9%)，无效6例(5.3%)，放弃治疗2例(1.8%)。随访63例，随访率(55.3%)，痊愈44例(69.8%)，好转14例(22.2%)，死亡5例(7.9%)，误诊5例(7.9%)。 结论 儿童不明原因长期发热的首要原因为感染性疾病，其次为结缔组织病和肿瘤性疾病，依据详细的病史，体格检查和常规的实验室检查可以明确大多数FUO病因，影像学检查、骨髓检查及组织活检有助于FUO的诊断。长期随访有助于了解FUO患儿的预后并及时纠正误诊。

长期发热； 儿童； 病因； 诊断

长期发热是儿科常见症状之一，其病因复杂，诊断困难。国内儿童不明原因长期发热(fever of unknown origin，FUO)多采用《诸福棠实用儿科学》中的诊断标准：发热持续或间歇超过3周，经体检、常规辅助检查不能确诊者[1]。本研究对2005-2015年于西京医院儿科住院治疗，符合上述FUO诊断标准的114例患儿进行回顾性分析，并对部分病例进行随访，探讨儿童FUO的病因构成、诊断方法和预后，以提高FUO的诊断效率，减少误诊率。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2005-01-01～2015-12-31以“发热待查”住院，并符合FUO诊断标准[1]，资料完整的患儿共114例。

1.2 方法

根据患儿年龄将病例分为<3岁组，3-7岁组，>7岁组。对所有病例的临床表现、实验室检查、确诊方法及预后进行回顾性分析，其中63例患儿有随访结果，随访时间为出院后8月-7年。

1.3 统计方法

采用SPSS19.0统计软件对数据进行统计学分析，计数资料用例数和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

114例患儿中男62例，女52例，男女比例为1.19 ∶1；年龄6月-14岁，平均7.7岁；热程3周-1年；平均住院时间13.5 d。

2.2 确诊方法

本组114例FUO患儿，确诊102例，确诊率89.5%，经临床表现、常规实验室检查和治疗效果观察确诊91例(89.2%)，依据骨髓检查确诊5例(4.9%)，依据影像学检查(B超、CT及MRI)确诊3例(2.9%)，依据组织活检确诊3例(2.9%)。

2.3 病因构成

本组114例FUO患儿病因构成见表1，其中感染性疾病57例(50%)，结缔组织病29例(25.4%)，恶性肿瘤5例(4.4%)，其他疾病11例(9.7%)，未明确诊断12例(10.5%)。

由表1还可看出：①>7岁组所占比例显著高于其他两组(与<3岁组比较，χ2=28.9，P<0.05；与3-7岁组比较，χ2=25.63，P<0.05)。②各年龄组均以感染性疾病和结缔组织病为主。③在结缔组织病中，<3岁组川崎病患病率与>7岁组比较差异有统计学意义(因该组中总例数小于40，采用Fisher精确检验，P=0.017)。

2.4 疾病种类与热型、热程的关系

确诊的102例中4例弛张热，分别为幼年特发性关节炎2例，白血病1例，肺炎1例；波形热2例，为EB病毒感染1例，布氏杆菌病1例；回归热1例为EB病毒感染，其余95例均为不规则发热。感染性疾病56例中11例(19.6%)小于4周，45例(80.4%)大于4周，结缔组织病30例中8例(26.7%)小于4周，22例(73.3%)大于4周，两者热程构成比例差异无统计学意义(χ2=0.56，P=0.454，见表2)。

表1 114例FUO患儿的病因分类和年龄分布 例(%)

Table 1 Etiology and age distribution of 114 children with fever of unknown origin cases(%)

疾病种类 <3岁3-7岁>7岁合计感染性疾病8(14．0)14(24．6)35(61．4)57 呼吸道感染4 5 12 21 EB病毒感染1 4 7 12 结核感染0 1 6 7 布氏杆菌感染0 3 0 3 败血症0 1 1 2 泌尿系感染2 0 0 2 化脓性关节炎1 0 0 1 淋巴结炎0 0 1 1 链球菌感染0 0 1 1 病毒感染0 0 1 1 感染性心内膜炎0 0 1 1 其他感染0 0 5 5结缔组织病7(24．1)6(20．7)16(55．2)29 幼年特发性关节炎3 6 11 20 系统性红斑狼疮0 0 3 3 川崎病4∗ 0 1 5 风湿热0 0 1 1恶性肿瘤2(40．0) 3(60．0)0 5 白血病2 3 0 5其他疾病3(27．3)2(18．2) 6(54．5)11 噬血细胞综合征1 0 1 2 亚急性坏死性淋巴结炎0 1 2 3 药物热1 0 2 3 酸性粒细胞浸润综合征1 0 0 1 药物超敏反应综合征0 0 1 1 感染后免疫紊乱0 1 0 1未明确诊断3(25．0)1(8．3) 8(66．7)12合计23(20．2) 26(22．8) 65(57．0)#114

与<3岁组及3-7岁组比较，#P<0.05

表2 102例FUO患儿疾病与热程的关系 例(%)

Table 2 Relationship between disease and fever course of 102 children with FUO cases(%)

疾病种类n3-4周4-8周>8周感染性疾病5611(19．6)25(44．6)20(35．7)结缔组织病308(26．7)10(33．3)12(40．0)恶性肿瘤50(0．0)2(40．0)3(60．0)其他疾病113(27．3)3(27．3)5(45．4)合计10222(21．6)40(39．2)40(39．2)

2.5 疾病种类与血沉及C反应蛋白的关系

本组111例患儿查血沉(ESR)，其中69例增快(>20 mm/h)，42例正常，根据Westergren国际标准分类，5例轻度增快，19例中度增快，45例重度增快(见表3)。从表3可看出感染性疾病与结缔组织病在轻、中、重度增快三组中所占比例不同，差异有显著性(χ2=10.426，P=0.005)。在45例血沉重度增快患儿中，16例大于100 mm/h，其中9例为结缔组织病，3例为白血病，2例为感染性疾病，2例为其他疾病。

111例患儿同时查ESR及C反应蛋白(CRP)，可见结缔组织病中ESR、CRP同时升高例数高于感染性疾病，两者之间差异有统计学意义(χ2=17.969，P=0.000，见表4)。

表3 疾病种类与血沉增快程度关系 (例)

Table 3 Relationship between disease and elevated ESR level (cases)

疾病种类轻度增快(20-25mm/h)中度增快(26-50mm/h)重度增快(>50mm/h)合计感染性疾病4111126结缔组织病052328恶性肿瘤0055其他疾病13610合计5194569

感染性疾病与结缔组织病比较，χ2=10.426，P=0.005

表4 疾病种类与ESR、CRP升高的关系 (例)

Table 4 Relationship between diseases and elevated ESR or CRP levels (cases)

疾病种类ESR、CRP均升高ESR升高CRP升高ESR、CRP均正常合计感染性疾病17913057结缔组织病22∗60028恶性肿瘤50005其他疾病734721合计51 18537111

*与感染性疾病比较，χ2=17.969，P=0

2.6 近期及远期预后

本组114例儿童FUO出院时确诊102例，确诊率89.5%，随访63例，随访率55.3%，随访结果见表5和表6。从表中可见感染性疾病及结缔组织病预后较好，恶性肿瘤及噬血细胞综合征预后差，死亡率高。

本组病例中3例出院时未确诊，出院后分别确诊为：少汗性外胚层发育不良、克罗恩病、急性淋巴细胞白血病。随访发现误诊5例，第1例为1岁11月幼儿，出院时诊断结核感染，院外确诊为化脓性阑尾炎，手术后痊愈；第2例住院仅1 d因考虑手足口病转至传染病定点医院，最后确诊为急性扁桃体炎；第3例出院时诊断亚急性坏死性淋巴结炎，院外仍反复发热，最后确诊为系统性红斑狼疮；第4例出院时考虑结缔组织病，外院确诊为淋巴瘤；第5例出院时诊断为幼年特发性关节炎，出院后病情反复，外院考虑潜伏性结核感染，抗结核治疗1年后痊愈。本组患儿中有1例出院时诊断为难治性川崎病，后发展为克罗恩病；2例出院诊断为EB病毒感染，后发展为噬血细胞综合征死亡。

表5 114例儿童FUO的近期预后 例(%)

Table 5 The recent prognosis of 114 children with FUO cases(%)

疾病种类痊愈 好转 未愈 放弃治疗 合计感染性疾病32 26 0 0 58结缔组织病2 25 1 0 28恶性肿瘤0 4 0 1 5其他疾病5 6 0 0 11未明确诊断1 5 5 1 12合计40(35．1) 66(57．9) 6(5．3) 2(1．8)114

表6 63例儿童FUO的远期随访情况 例(%)

Table 6 The follow-up data of 63 children with FUO cases(%)

疾病预后<3岁3-7岁>7岁合计痊愈982744(69．8) 呼吸道感染661830 幼年特发性关节炎2237 川崎病--12 噬血细胞综合征1--1 药物热--11 药物超敏反应综合征--11 未确诊--33好转25714(22．2) 克罗恩病1-12 少汗性外胚层发育不良1--1 反复呼吸道感染-1-1 急性淋巴细胞白血病-1-1 系统性红斑狼疮--44 淋巴瘤--11死亡1225(8．0) 急性淋巴细胞白血病1-12 噬血细胞综合征-213合计12153663(100．0)

3 讨论

3.1 FUO病因构成及其与年龄的关系

目前国内外儿童FUO诊断标准有较大差异。国外多数学者把体温高于38.3 ℃，发热持续3周以上，且住院1周检查诊断不明者称为发热待查[2,3]。国内部分学者把体温≥38.0 ℃，热程≥2周检查诊断不明者称为长期发热[4]。诊断标准对病因构成影响不大，大多数报道发热待查的首要病因均为感染性疾病[2-6]。

本组114例儿童FUO病因中感染性疾病居第一位，其中又以呼吸道感染位于首位，分析原因为：反复感染；多重病原菌包括病毒、细菌及支原体等混合感染；病程中用药复杂。EB病毒感染也是小儿FUO常见病因[6]，本组12例EB病毒感染，结合特异临床表现如发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝脾大、皮疹，外周血白细胞增高和异型淋巴细胞升高，行EB病毒血清抗体及DNA检测可帮助诊断[7]，EB病毒感染除引起常见传染性单核细胞增多症，还可导致噬血细胞综合征，儿童恶性淋巴瘤(Burkitt瘤)，鼻咽癌等恶性疾病[8]，本组2例EB病毒感染，随访到出院后发展为噬血细胞综合征，预后差。结核感染也是儿童FUO的常见原因，李亮等[9]报道提示目前我国儿童结核感染呈回升趋势。本组研究中7例结核感染均依据病史、临床表现及相关检查如PPD皮试、T-spot试验、影像学检查等确定诊断，抗结核治疗效果佳。另有1例出院时诊断为幼年特发性关节炎，院外仍反复发热，外院考虑潜伏性结核感染，抗结核治疗1年后痊愈。本组有3例布氏杆菌病，其临床特点为长期发热，多汗，关节痛及肝脾肿大等，血培养出布氏杆菌可明确诊断。婴幼儿FUO需警惕隐匿部位感染，如尿路感染，本组2例泌尿系感染均为小婴儿，经尿常规和尿培养检查明确诊断。

结缔组织病为本组儿童FUO的第二大病因，占25.4%，其中幼年特发性关节炎20例，在结缔组织病中占比最高(69%)，与国内外报道相符[10,13,15]。对长期发热，伴有与发热相关的一过性皮疹，关节肿痛，肝脾、淋巴结肿大的患儿，外周血白细胞、ESR、CRP明显增高，且排除感染性疾病、恶性肿瘤，非甾体抗炎药及糖皮质激素治疗有效则支持诊断。川崎病多见于婴幼儿，结合特异性临床症状、体征、ESR、CRP升高及冠状动脉检查多能明确诊断，婴幼儿卡斑及肛周皮肤黏膜检查对川崎病早期诊断十分重要。系统性红斑狼疮好发于青春期女性儿童，以多系统损害及自身抗体异常为主要特征。

恶性肿瘤亦是儿童FUO常见原因，本组病例出院时确诊5例均为白血病，随访中确诊7例，6例白血病，1例淋巴瘤。对长期发热伴贫血、肝脾淋巴结肿大、骨痛患者需警惕肿瘤性疾病，尽早行骨髓检查、淋巴结活检明确，必要时需多次重复检查才能确诊[11,16]。

本组药物热3例，患儿多系敏感体质，有使用多种药物史，常规检查基本正常，停药后体温正常可以明确诊断。本组有亚急性坏死性淋巴结炎3例，对于年龄较大的学龄前期及学龄期儿童，有长期发热、淋巴结肿大，外周血有一过性白细胞减少者及早进行淋巴结活检可帮助诊断。

3.2 热型、热程及实验室检查对FUO诊断意义

热型对于诊断无决定性意义，考虑与退热药、激素、抗菌素等药物使用有关。本研究显示儿童FUO热型以不规则热为主，但稽留热、弛张热往往提示严重感染或结缔组织病。大多数研究认为感染性疾病热程较恶性肿瘤、结缔组织病短，随热程延长，结缔组织病可能性增大[4,12]，但本研究结果同李世玲等[13]研究结果一致，感染性疾病和结缔组织病热程小于4周和大于4周病例数比较差异无统计学意义，考虑与本组病例入院后较快确诊，使用糖皮质激素使病程缩短有关。本研究同大多数研究结果一致[4,12,13]，ESR重度增高在结缔组织病及恶性肿瘤更为常见，ESR及CRP同时升高更常见于结缔组织病。详尽的病史、查体及实验室检查为诊断FUO的主要手段，必要时骨髓检查，影像学检查及组织活检对明确发热原因是必不可少的诊断方法。

3.3 预后及随访

本研究显示，儿童FUO预后与疾病种类有关，感染性疾病及结缔组织病预后较好，恶性肿瘤预后差，死亡率高。长期随访对于未明确诊断的长期发热患儿的进一步确诊及纠正误诊有重大意义。国外Knockaert等[14]对199例FUO患儿5年的随诊观察显示，出院时未明确诊断的61例患儿中12例明确诊断，138例出院时确诊患儿中2例为误诊。本组病例随访率为55.3%，出院时未确诊的12例患儿中6例(50%)确诊。本组病例误诊5例，误诊原因分析：①病情复杂，缺乏特异症状、体征，且相关化验、检查特异性差，未确诊时即盲目使用抗菌素、解热镇痛药、非甾体抗炎药及激素，从而掩盖病情造成误诊。②住院时间短，未进一步完善检查及观察病情，导致误诊。③随访困难，本组病例大多数为外地患者，因联系方式更改，家属不配合等造成失访。

总之，儿童FUO病因复杂，诊断困难。感染仍是最常见、最重要的病因，结缔组织病及恶性肿瘤也占一定比例。对于长期发热的患儿，应在详细询问病史、仔细查体基础上选择性行血清学、病原学、影像学、骨髓、内镜及组织病理检查协助诊断。同时，对于出院前病情未完全控制或诊断不明者，随访至关重要，应加大对家长的宣教力度，取得家长配合，把随访工作做好，提高诊疗水平。

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Clinical analysis of 114 children with fever of unknown origin

WANG Aili，CHENG Shengquan，NIU Huanhong，ZHANG Huiqin，QIAN Xinhong，ZHANG Yueping*

(DepartmentofPediatrics,XijingHospitalofFourthMilitaryMedicialUniversity,Xi’an710032,China;*Correspongdingauthor，E-mail:ypzhang@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo investigate the etiology, diagnostic methods and clinical outcome of fever of unknown origin(FUO) in children.MethodsAll 114 children with FUO admitted to Department of Pediatrics, Xijing Hospital from 2005 to 2015 were enrolled. Medical records and the follow-up information were reviewed retrospectively.ResultsOf 114 cases, 102(89.5%) were definitively diagnosed. There were 57 cases(50%) of infectious diseases，29 cases(25.4%) of connective tissue disorders，5 cases(4.4%) of malignancies，11 cases(9.6%) of miscellaneous etiologies, and 12 cases(10.5%) of unidentified diseases. Totally 91 cases(89.2%) got the final diagnosis by evaluating the clinical manifestation，routine laboratory tests and the responses to diagnostic treatment，5 cases(4.9%) were diagnosed by bone marrow aspiration，3 cases(2.9%) by the imaging studies(such as ultrasonography，CT and MRI)，and 3 cases(2.9%) by biopsy specimens. In discharged patients，40 patients(35.1%) were cured，66 patients(57.9%) got better， and 6 patients(5.3%) showed no any improvement，and 2(1.8%) gave up. A total of 63 cases(55.3%)were followed up，of which，44 cases(69.8%) were cured，14 cases(22.2%) got better, 5 cases(7.9%) died，and five cases(7.9%) were misdiagnosed.ConclusionInfectious illness is the most common cause of FUO in children，followed by connective tissue disorders and malignancies. The majority of children with FUO achieve the definitive diagnosis by extensive history，thorough physical examinations and routine laboratory examination. Imaging techniques，bone marrow aspiration and biopsy are helpful to diagnose FUO. Clinical follow-up is very important for finding and correcting the misdiagnosis.

long-term fever； children； cause； diagnosis

王爱丽，女，1981-06生，硕士，主治医师,E-mail：lilvliang68@163.com

2016-10-11

R725

A

1007-6611(2017)02-0176-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.018