孤立性纤维性肿瘤/脑膜血管周细胞瘤14例临床病理观察

蒋依娜，王鸿雁，杨 喆

孤立性纤维性肿瘤/脑膜血管周细胞瘤14例临床病理观察

蒋依娜，王鸿雁，杨 喆

目的 探讨孤立性纤维性肿瘤(solitary fibrous tumor, SFT)/脑膜血管周细胞瘤(meningeal hemangiopericytoma, M-HPC)的临床病理学特征、免疫表型、分子遗传学改变、诊断及鉴别诊断。方法 回顾性分析14例M-HPC的临床表现、组织学形态及免疫表型，并复习相关文献。结果 14例中男性7例，女性7例，平均年龄43岁(13～56岁)。临床主要表现为头痛、头晕、视力障碍及呕吐。镜下肿瘤组织富于细胞，由圆形、卵圆形至梭形瘤细胞构成，间质富含“鹿角状”薄壁分支血管。大部分复发病例，肿瘤细胞密度增高，异型性更显著，核分裂象>5/10 HPF。免疫表型：肿瘤细胞vimentin、STAT6均呈弥漫强阳性，CD34、BCL-2、CD99均呈部分阳性；EMA仅1例呈局灶阳性，CK、PR、S-100、GFAP、NSE均阴性，Ki-67增殖指数2%～30%。网状纤维染色显示肿瘤富含网状纤维，并包绕单个瘤细胞。分子遗传学研究结果提示M-HPC存在Rb通路失活。结论 M-HPC是少见的脑膜间叶来源肿瘤，与脑膜瘤不易鉴别，术后复发率高。细胞丰富、“鹿角状”血管、STAT6阳性具有重要诊断价值，网状纤维染色对M-HPC具有一定的鉴别诊断意义。复发可导致肿瘤分级升高，预后不良。

脑肿瘤；脑膜瘤；血管周细胞瘤；孤立性纤维性肿瘤；免疫表型；分子遗传学

孤立性纤维性肿瘤(solitary fibrous tumor, SFT)/脑膜血管周细胞瘤(meningeal hemangiopericytoma, M-HPC)是原发于中枢神经系统的、非脑膜上皮来源肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的0.4%，脑膜肿瘤的2.5%[1-2]，具有较高的局部复发及远处转移率。临床和影像学特征与脑膜瘤及脑膜间叶来源肿瘤不易鉴别。本文现报道14例原发及复发M-HPC，结合文献总结其临床特点、病理特征、鉴别诊断及相关分子遗传学研究进展，旨在提高大家的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集1998～2014年西安交通大学第一附属医院病理科诊断的原发及复发M-HPC共14例，其中外院会诊2例。所选病例均根据WHO(2016)中枢神经系统肿瘤分类标准重新阅片诊断，并进行分级。14例标本来自12例患者，其中2例患者原发及复发肿瘤均于本院手术切除。患者男性7例，女性7例，男女比为1 ∶1，平均发病年龄43岁(13～56岁)。大部分患者表现为头痛、头晕、视力障碍及呕吐，少部分表现为肢体活动能力丧失、肢体感觉减退、昏厥及抽搐。14例均行手术切除，9例完整切除，5例部分切除，术后3例行伽玛刀治疗。11例获得随访，随访时间2～112个月，6例复发，1例死亡，其余4例带瘤生存。

1.2 方法 标本经10%中性福尔马林固定，脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化采用EnVision两步法。一抗CK、EMA、CD34购自福州迈新公司，vimentin、STAT6、GFAP、S-100、NSE、CD99、BCL-2和Ki-67购自北京中杉金桥公司。PR(即用型)购自上海罗氏公司，EnVision试剂盒购自福州迈新公司，并以动物血清和缓冲液代替一抗作阴性对照。网状纤维染色采用Gomori银染法。

2 结果

2.1 眼观 肿瘤直径2～9 cm，多数界限清楚，呈灰白色或灰红色，部分区域有出血，质地脆，鱼肉状，少数肿瘤质韧。

2.2 镜检 肿瘤组织富于细胞，其内可见大量薄壁的裂隙状或者分支小血管，典型区域形成“鹿角状”血管外皮瘤样结构(图1)，2例肿瘤细胞呈席纹状排列，除细胞致密区之外，12例(85.7%)肿瘤内尚可见灶状分布的水肿样少细胞区域，细胞排列松散，胞质内可见空泡(图2)。瘤细胞短梭形或卵圆形，大小较一致，细胞核圆形或卵圆形，核仁小或者不明显，核分裂象1～12/10 HPF(图3)，间质胶原较少，2例出现局灶胶原丰富区域，瘤细胞陷入宽大的胶原之中。6例复发病例中，4例肿瘤细胞异型性明显，细胞密度高，核质比明显增大，核分裂象>5/10 HPF，并可见片状出血。14例中，有2例可见肿瘤浸润破坏颅骨组织。

2.3 免疫表型及特殊染色 网状纤维染色显示肿瘤组织内网状纤维丰富，包绕单个肿瘤细胞。14例肿瘤细胞vimentin(100%，14/14)、STAT6(100%，14/14)(图4)均弥漫强阳性；CD34(64%，9/14)(图5)、BCL-2(7%，1/14)、CD99(14%，2/14)、EMA(7%，1/14)均局灶阳性；CK、PR、S-100、GFAP、NSE均阴性；Ki-67增殖指数2%～30%(图6)。

3 讨论

1928年，Bailey等[3]将M-HPC作为“血管母细胞性脑膜瘤”首次描述，认为是脑膜瘤的一种亚型。WHO(2016)将M-HPC及SFT归入间叶性非脑膜上皮细胞肿瘤[4]，相对于软组织SFT/HPC，M-HPC具有更高复发及转移率。

①②③④⑤⑥

图1 肿瘤组织内富含鹿角状分支血管 图2 肿瘤组织内可见少细胞水肿区，其周可见细胞致密区 图3 间变型M-HPC细胞排列致密，异型性显著，核分裂多见 图4 肿瘤细胞STAT6呈弥漫强阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞CD34呈局灶阳性，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞Ki-67增殖指数为20%，EnVision两步法

3.1 临床及影像学特征 M-HPC男女发病率无明显差别，平均发病年龄44.17±3.59岁，比脑膜瘤(60～70岁)低。大多数肿瘤以窄基底与硬脑脊膜相连，多单发，好发于大脑凸面(46%)，其次为颅中窝(13%)和大脑镰(12%)[5]。临床症状与肿瘤位置有关，主要表现为头痛、呕吐、四肢和头面部麻木、视力障碍等。CT和MRI示M-HPC边界清楚，边缘光滑或呈结节状，增强后强化，肿瘤周围存在溶骨性改变，一般无钙化。血管造影可见肿瘤内血管丰富、排列紊乱、粗细不均。本组有7例(50%)位于大脑凸面、3例(21%)位于颅中窝、3例大脑镰(21%)、1例侧脑室(7%)，术中见肿瘤血供丰富，界限尚清，与文献报道基本一致。

3.2 病理学特征 SFT/M-HPC多表现为局限性、孤立性、球形肿块，可有薄层包膜或假包膜，略呈分叶状。切面鱼肉状，灰红色，易见片状出血、坏死或囊性变，质脆或质韧不等。组织学显示肿瘤由密集排列的卵圆形或者短梭形细胞构成，细胞核卵圆形或短梭形。典型病例中，分支的窦状血管形成“鹿角状”血管外皮瘤样结构。肿瘤组织中尚可见水肿和囊性变区域。本组亦发现高达85.7%(12/14)的M-HPC内出现水肿样少细胞区，并且多位于出血或者血管扩张区周围，但未观察到少细胞区的出现与肿瘤级别之间的关联，推测应该是肿瘤组织的退行性变，与文献报道一致[6]。M-HPC大部分属于WHOⅡ级肿瘤，间变型HPC属于WHOⅢ级肿瘤，间变型M-HPC的诊断标准为：核分裂活性至少≥5/10 HPF和(或)坏死；并伴随出血和中至高的细胞密度[4]。本组14例M-HPC中，8例(57%)为WHOⅡ级肿瘤，6例(43%)为WHOⅢ级肿瘤，且WHOⅢ级肿瘤中5例复发，其中2例于本院行第2次手术，组织形态与原发灶相比，细胞密度明显增高，异型性更显著，并且Ki-67增殖指数>10%，因此，如果原发肿瘤中出现此类特点时，提示高复发倾向，应密切随访，必要时行辅助治疗，降低肿瘤复发率。肿瘤中网状纤维染色显示包绕单个瘤细胞是重要的但并非恒定特征。免疫组化标记PR等脑膜瘤中阳性的标记均呈阴性，M-HPC高表达vimentin(85%)、Leu-7(70%)，可表达CD34(33%～100%)，BCL-2、EMA(30%)也有不同程度的表达[7]。

3.3 鉴别诊断 (1)脑膜瘤：其起源于蛛网膜帽状细胞，由肿瘤性脑膜皮细胞构成，细胞通常呈漩涡状排列，界限不清，可见细胞核内包含物及砂粒体，肿瘤细胞可围绕发育良好的薄壁及厚壁血管，但不形成血管外皮瘤样结构。血管瘤型脑膜瘤易误诊为M-HPC，肿瘤富含小至中等大小血管，血管壁透明变性，但不具有侵袭性生长方式，细胞形态温和，缺乏异型性及核分裂，不同于M-HPC。脑膜瘤免疫组化标记EMA及PR阳性。M-HPC通常表达STAT6及CD34，CD99及BCL-2也可表达，而不表达EMA及PR。60%脑膜瘤可检测到NF2基因的突变，而M-HPC不具有该特点。最近研究发现，位于染色体12q13的NAB2-STAT6 融合基因在92%(48/52)的M-HPC中存在，免疫组化染色示STAT6蛋白呈弥漫强阳性[8-9]，但脑膜瘤仅3.3%(3/90)阳性，因此STAT6可作为M-HPC和脑膜瘤的鉴别诊断标记。(2)间叶性软骨肉瘤：可发生于骨及骨外组织，在中枢神经系统则好发于脑膜。小细胞成分常常形成血管外皮瘤样结构，类似M-HPC，常见“鹿角状”血管，细胞间同样富含网状纤维。但其细胞较幼稚，且常可见透明软骨成分。Fritchie等[10]使用RT-PCR法检测6例间叶性软骨肉瘤和11例M-HPC，发现HEY1-NCOA2融合基因仅见于间叶性软骨肉瘤，因此该基因在鉴别两种肿瘤方面具有重要意义。(3)滑膜肉瘤：低分化滑膜肉瘤通常呈血管外皮瘤样结构排列，但滑膜肉瘤通常细胞丰富区与透明变性、黏液样变或钙化的少细胞区域常相间分布，肿瘤内可见滑膜裂隙，并伴有肥大细胞。免疫组化标记CK上皮成分阳性，BCL-2(100%，特别是梭形细胞)和CD99(60%～70%)阳性，CD34通常阴性。近年来TLE1作为一种滑膜肉瘤的高敏感性标志物也被认可。另外，t(X；18)异位或SYT-SSX融合可确诊。

3.4 分子遗传学 25%的M-HPC出现CDKN2A基因的纯合缺失，并且不含NF2基因的22q等位缺失。Martinez等[11]使用双色免疫荧光和激光共聚焦技术，检测18例M-HPC，其中94.5%存在Rb蛋白表达缺失，提示在大多数M-HPC中存在Rb通路的失活。NAB2-STAT6融合基因被报道存在于大多数SFT中，并且71%的SFT/M-HPC也存在该融合基因[12-13]。

3.5 治疗及预后 M-HPC局部复发率为(51.42±13.41)%，颅外转移率为(22.94±7.98)%，主要转移至肺[14]、骨、肝脏、腹腔、皮下组织等。手术切除是主要的治疗方法。放疗与局部切除联合使用，可提高疗效[15]。本组11例获得随访，6例(43%)复发，1例患者手术后多次复发，最终肿瘤广泛浸润破坏脑组织、枕骨及枕部皮下软组织，导致死亡。

综上所述，M-HPC是一种少见的、原发于脑膜的、间叶来源肿瘤，具有较高的局部复发和颅外转移率。临床表现和组织形态在一定程度上与脑膜瘤相似，除典型组织形态外，免疫组化标记PR阴性结合STAT6阳性可排除脑膜瘤诊断。手术切除是目前主要治疗方法，放、化疗效果不佳。

[1] Dufour H, Metellus P, Fuentes S,etal. Meningeal hemangiopericytoma: a retrospective study of 21 patients with special review of postoperative external radiotherapy[J]. Neurosurgery, 2001,48(4):756-762.

[2] Guthrie B L, Ebersold M J, Scheithauer B W,etal. Meningeal hemangiopericytoma: histopathological features, treatment, and long-term follow-up of 44 cases[J]. Neurosurgery, 1989,25(4):514-522.

[3] Bailey P, Cushing H, Eisenhardt L. Angioblastic meningioma[J]. Arch Pathol Lab Med, 1928,6:452-490.

[4] Louis D N, Perry A, Reifenberger G,etal. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary[J]. Acta Neuropathol, 2016,131(6):803-820.

[5] Rutkowski M J, Sughrue M E, Kane A J,etal. Predictors of mortality following treatment of intracranial hemangiopericytoma[J]. J Neurosurg, 2010,113(2):333-339.

[6] 陈远钦, 吴玲玲, 张 锦, 等. 血管周细胞瘤29例临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2013,29(10):1096-1100.

[7] Weiss S W, Goldblum J R. 软组织肿瘤[M]. 薛卫成, 方志伟, 译. 5版. 北京: 北京大学医学出版社, 2011:1120-1138.

[8] Schweizer L, Koelsche C, Sahm F,etal. Meningeal hemangiopericytoma and solitary fibrous tumors carry the NAB2-STAT6 fusion and can be diagnosed by nuclear expression of STAT6 protein[J]. Acta Neuro Pathol, 2013,125(5):651-658.

[9] Barthelme S, Geddert H, Boltze C,etal. Solitary fibrous tumors/hemangiopericytomas with different variants of the NAB2-STAT6 gene fusion are characterized by specific histomorphology and distinct clinicopathological features[J]. Am J Pathol, 2014,184(4):1209-1218.

[10] Fritchie K J, Jin L, Ruano A,etal. Are meningeal hemangiopericytoma and mesenchymal chondrosarcoma the same?: a study of HEY1-NCOA2 fusion[J]. Am J Clin Pathol, 2013,140(5):670-674.

[11] Martinez J C, Palomino J C, Samaniego R,etal. Retinoblastoma (Rb) tumor-suppressor pathway alterations in meningeal hemangiopericytomas: high E2F transcription factor 1 expression and loss of Rb expression[J]. Cancer, 2008,113(1):166-174.

[12] Chmielecki J, Crago A M, Rosenberg M,etal. Whole-exome sequencing identifies a recurrent NAB2-STAT6 fusion in solitary fibrous tumors[J]. Nat Genet, 2013,45(2):131-132.

[13] Yuzawa S, Nishihara H, Wang L,etal. Analysis of NAB2-STAT6 gene fusion in 17 cases of meningeal solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma review of the literature[J]. Am J Surg Pathol, 2016,40(8):1031-1040.

[14] 闫风彩, 周 全, 昌 红. 颅内间变型血管外皮细胞瘤合并肺及骨多部位转移1例并文献复习[J]. 临床与实验病理学杂志, 2013,29(10):1139-1141.

[15] Soyuer S, Chang E L, Selek U,etal. Intracranial meningeal hemangiopericytoma: the role of radiotherapy: report of 29 cases and review of the literature[J]. Cancer, 2004,100(7):1491-1497.

西安交通大学第一附属医院病理科，西安 710061

蒋依娜，女，硕士，主治医师。E-mail: yinajiang1122@sina.cn

时间：2017-6-20 11:18 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.018.html

R 739.45

A

1001-7399(2017)06-0672-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.018

接受日期：2017-02-17