368例内镜切除早期食管癌及癌前病变回顾性分析

刘亚岚，蒋冬先，侯英勇，宿杰阿克苏，曾海英，黄 洁，徐一凡，徐 晨

368例内镜切除早期食管癌及癌前病变回顾性分析

刘亚岚，蒋冬先，侯英勇，宿杰阿克苏，曾海英，黄 洁，徐一凡，徐 晨

目的 回顾性分析内镜下切除的食管鳞状上皮病变的临床病理学特征与预后。方法 收集2007～2013年接受内镜切除治疗的368例早期食管癌或癌前病变患者，分析其临床病理学特征。Kaplan-Meier法构建生存曲线，单因素和多因素Cox回归模型分析独立的预后因素。结果 男性252例，女性116例，中位年龄61岁(16～84岁)。诊断为增生、上皮内瘤变低级别、上皮内瘤变高级别、上皮内癌(m1)、黏膜固有层浸润癌(m2)、黏膜肌层浸润癌(m3)、黏膜下浸润深度超过200 μm(sm2)和黏膜下浸润深度不超过200 μm(sm1)的病例数分别为47(12.8%)、61(16.6%)、61(16.6%)、54(14.7%)、38(10.3%)、63(17.1%)、12(3.3%)与32(8.7%)例。1年、3年和5年累积异时性食管病变发生率分别为4.1%、12.9%和32.6%。淋巴结或远处转移率在m3为1.54%，sm2为6.25%。1年、3年及5年总生存率分别为99.5%、97.3%和87.5%。sm2与非sm2患者转移率差异有显著性(P=0.021)；但m3和sm2差异无显著性(P=0.252)。sm2和非sm2患者异时性食管病变发生率及生存率差异有显著性(P=0.401和P=0.634)。结论 食管浅表鳞状上皮肿瘤内镜下切除是一种有效、相对安全的治疗手段，在特定的sm2患者，内镜切除依然是合适的；需要随访监测sm2患者第二原发肿瘤。

食管肿瘤；癌前病变；内镜切除；sm2；预后

食管癌具有地域性差异，在欧洲和北美，食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)发病率近年来呈增高趋势[1]；而在亚洲地区，高达90%的食管癌为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinomas, ESCC)[2]。内镜筛查提高了日本早期食管癌的发现率(20%)[3]。早期病变可行内镜切除(endoscopic resection, ER)，该方法作为一项安全、高效、微创的治疗手段在全球范围内得到广泛应用[4-5]。目前，食管癌ER标本临床病理特征及预后的研究数据多来自日本[6-7]。日本食管上皮性肿瘤的诊断标准与西方和中国广泛应用的WHO诊断标准有很大不同[8]。日本病理学家主要关注细胞学异常，尤其是细胞核的特征，而西方病理学家着重强调结构的异常[9]。诊断标准的巨大差异提示基于WHO诊断标准分析中国人食管ER标本的临床病理特征与预后具有重要的意义。以往研究结果显示，浸润深度为黏膜下浸润深度不超过200 μm(sm2)和黏膜下浸润深度超过200 μm(sm1)的淋巴结转移率分别为16%与35%[10]，通常建议追加外科手术切除[11]。在中国，食管癌患者多为老人并伴随其他疾病。鉴于食管切除术的并发症及死亡风险[12]，尽管无指南支持，绝大多数sm2患者仍然接受ER作为治疗手段[13]。目前，尚无研究探讨接受ER治疗的sm2患者的预后特征。因此，本实验主要目的是探讨中国人接受ER治疗的食管上皮性病变的预后特征，并首次比较sm2与非sm2患者的预后特征。

1 材料与方法

1.1 实验对象 收集2007～2013年在复旦大学附属中山医院接受ER治疗的早期食管癌或癌前病变患者368例。本实验经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准。

1.2 ER 所有患者均行术前活检以明确诊断。直径<50 mm的病灶直接接受ER治疗。直径>50 mm的病灶，只有在患者要求时才行ER治疗。ER包括两种手术方式：内镜下黏膜切除(endoscopic mucosal resection, EMR)及内镜下黏膜下层切除(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

1.3 ER后的追加治疗 当患者满足如下条件时接受随访：浸润深度不超过sm1，切缘阴性，脉管侵犯阴性。不能满足这些条件的患者，建议追加手术或放、化疗。ER后3个月内追加的治疗被定义为及时追加治疗。

1.4 并发症 主要包括出血、穿孔、纵隔气肿与术后狭窄。与手术操作本身有关的出血被定义为需要止血处理的出血。穿孔定义为操作中见到纵隔结缔组织。当纵隔内存在气体时诊断为纵隔气肿。术后狭窄定义为术后发生的需要内镜处理的狭窄。

1.5 标本处理与组织学评估 ER标本展平后钉在泡沫塑料板上，浸入10%中性福尔马林中。标本间隔2 mm切开后全部取材制片。评估并记录肿瘤大小、出芽、血管侵犯、分化及切缘情况。病理诊断标准参照WHO标准，分为增生、上皮内瘤变低级别、上皮内瘤变高级别、T1a和T1b。T1a包括上皮内癌(m1)、黏膜固有层浸润癌(m2)、黏膜肌层浸润癌(m3)。T1b分为sm1及sm2。肿瘤出芽的评估参照结肠癌[20]。评估基底和水平切缘，分为完整切除(R0)、非完整切除(R1)、和切缘不能评估(Rx)。

1.6 随访 ER作为最终治疗的患者，每6～12个月进行内镜随访。m3和sm患者，每4～12个月行颈胸部CT寻找远处转移灶。随访数据来自于复诊病历。对未在中山医院复诊的患者，则通过电话或问卷获取随访信息。

1.7 统计学分析 接受ER的日期定为随访起点，随访结束时间定义为死亡或2014年2月。对于发生异时性肿瘤(ER后3个月或以上发现的病灶)的患者，随访终点定义为末次内镜检查日期。χ2检验与Fisher检验比较组间临床病理特征的差异。构建Kaplan-Meier曲线分析生存、转移和异时性肿瘤，Log-rank检验分析曲线间的差异。Cox回归(单因素与多因素)评估各个危险因素对生存、转移和异时性肿瘤的影响，结果以比值比(odds ratio,OR)和95%可信区间(CI)呈现。双侧P值均<0.05为差异有统计学意义。所有分析均应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。

2 结果

2.1 临床病理学特征 2007～2013我院共有368例食管早期病变患者接受了ER治疗，其中14例EMR，354例ESD(表1)。ER标本平均直径为25 mm(3～120 mm)。其中31(8.4%)例位于食管上段，220例(59.8%)位于中段，72例(19.6%)位于下段，5例(1.4%)位于食管胃结合部。诊断为增生、上皮内瘤变低级别、上皮内瘤变高级别、m1、m2、m3、sm1和sm2的例数分别为47、61、61、54、36、65、12和32。145例浸润性癌中，高分化13例(9.0%)，中分化106例(73.1%)，低分化26例(17.9%)。其中16例(4.3%)有出芽，8例见血管侵犯，34例切缘阳性，5例患者切缘无法评估(图1，表1)。并发症包括1例出血，24例狭窄和1例气肿。32例sm2中，4例发生ER后狭窄。sm2组和非sm2组并发症的发生差异无显著性(P=0.371，表2)。

ABCDEF

表1 368例食管早期病变患者临床病理特征

26例患者在ER术后接受了追加治疗(食管切除术20例，放、化疗4例，综合治疗2例)。其中包括1例诊断为增生的患者(合并胃黏膜内癌)、3例上皮内瘤变高级别患者(病灶直径>50 mm)、2例m1患者(病灶直径>50 mm)、2例m2，7例m3、1例sm1和10例sm2。食管切除标本中未发现残留肿瘤细胞。sm2患者接受追加治疗的比例高于非sm2组(P<0.001)。

2.2 异时性食管病变的风险评估 56例患者(15.2%)发生了异时性食管病变，发生时的平均随访时间为27个月(0～81个月)。1年、3年及5年的累积发生率分别为4.1%、12.9%与32.6%。单因素分析结果显示并发症(OR：2.20，95%CI：0.88～5.52，P=0.027)和第二原发肿瘤(OR：5.92，95%CI：1.46～24.42，P=0.011)是有统计学意义的危险因素(表3)。但多因素分析显示均不是独立的预后因素。

32例sm2患者中，7例具有异时性食管病变。sm2组与非sm2组差异无显著性(P=0.401)。在sm2患者中，追加治疗与未追加治疗的患者异时性病变发生率差异无显著性(P=0.468)(表2)。只有第二原发肿瘤是异时性病变发生的危险因素(OR：9.60，95%CI：0.72～127.53，P=0.009)(表4)。

发生异时性食管病变的患者均接受了相应治疗，其中38例接受ER，13例接受食管切除术，3例接受放疗，2例对症治疗。接受ER治疗的患者与接受食管切除术的患者相比，预后差异无显著性(P>0.05)。接受ER治疗的38例中，与初次ER的病变相比，22例(57.9%)病变降级，10例(26.3%)具有相同级别，6例(15.8%)病变级别升高。sm2亚组中，7例发生异时性食管病变，3例接受ER治疗，2例接受食管切除术，剩余2例接受放疗。在3例ER治疗的患者中，与初次ER的病变相比，2例病变级别降低，1例级别相同。

表2 食管早期病变患者预后组间比较

表3 368例食管早期病变患者预后单因素分析

表4 32例sm2患者预后单因素分析

图2 异时性肿瘤、转移和生存的危险因素：A、B.并发症(P=0.027)与第二原发肿瘤(P=0.011)是有统计学意义的预后因素；C～E.出芽(P=0.017)、非完整切除(P=0.011)与第二原发肿瘤(P<0.001)是转移的危险因素；F～H.低分化(P=0.006)、出芽(P=0.01)及第二原发肿瘤(P<0.001)是生存的预测指标

2.3 淋巴结或远处转移风险评估 3例患者发生淋巴结或远处转移(1例m3，2例sm2)。m3患者2年后因肺部良性病变行肺叶切除术时被确诊为肺门淋巴结鳞状细胞癌转移。sm2患者中1例术后21个月发生肝脏及肺转移，并接受了γ射线治疗；另1例术后1个月后因同时性胃腺癌行胃切除术时发现胃角淋巴结鳞状细胞癌转移。增生、上皮内瘤变低级别、上皮内瘤变高级别、m1、m2和sm1组的转移率为0，m3组转移率为1.54%，sm2组转移率为6.25%。单因素分析显示出芽(OR：11.67，95%CI：1.00～135.94，P=0.017)、非完整切除(OR：17.73，95%CI：1.57～200.27，P=0.001)及第二原发肿瘤(OR：25.57，95% CI：2.07～316.01，P<0.001)是转移的危险因素(表3，图2)。但多因素分析显示均非独立危险因素。在sm2中，2例患者具有远处或局部淋巴结转移。sm2患者和非sm2患者差异有显著性(P=0.021)。其中1例sm2患者在ER治疗前就以发现区域淋巴结转移，去除该患者后，sm2组与非sm2患者转移率差异无统计学意义(P=0.162)。此外，m3组与sm2组差异亦无统计学意义(P=0.252)。接受追加治疗与未追加治疗的sm2患者的转移情况差异无统计学意义(P=0.091，表2)。伴有第二原发肿瘤的sm2患者转移率较高(OR：14.00，95%CI：0.62～317.37，P=0.016，表4)。

2.4 生存分析 共有12例患者死亡。食管癌所致的死亡发生于1.5%(1/64)的m3患者，其他原因的死亡发生于2.1%(1/47)的增生患者，6.6%(2/61)的上皮内瘤变低级别患者，3.7%(2/54)的m1患者，6.2%(4/65)的m3患者，8.3%(1/12)的sm1患者和6.3%(2/32)的sm2患者。

1年、3年和5年生存率分别为99.5%、97.3%和87.5%。伴有增生、上皮内瘤变低级别、上皮内瘤变高级别、m1、m2、m3、sm1和sm2患者5年生存率分别为97.9%、95.1%、100%、78.5%、100%、80.8%、83.3%和90.4%。m3患者5年疾病特异性生存率为88.9%。单因素分析显示低分化(P=0.006)、出芽(OR：4.89，95%CI：0.98～24.43，P=0.01)、第二原发肿瘤(OR：11.67，95%CI：2.09～65.11，P<0.001)是预后因素(表3，图2)。多因素分析显示第二原发肿瘤是独立的预后因素(P=0.002)。

在32例sm2患者中，2例分别在20及27个月后死于口腔癌或其他疾病。sm2与非sm2患者差异无显著性(P=0.634)。接受或不接受追加治疗的sm2患者生存差异无显著性(P=0.534，表2)。单因素分析显示，第二原发肿瘤是sm2患者差异具有统计学意义的预后风险因子(OR：14.00，95%CI：0.62～317.38，P=0.003，表4)。

3 讨论

ER现已成为一项高效可行的早期食管癌治疗手段，在全球范围内广泛开展[14-16]。在国立癌症研究所杂志最新版本中，内镜治疗患者的5年生存率(76.0%)显著低于手术治疗患者(87.6%)[13]。这与近期的报道不同，Pech等[17]报道对特定的患者，内镜治疗与手术治疗可以获得相似的预后[17]，表明对于特定患者，ER可能是一项合适的治疗手段。日本食管癌协会提出：食管ER的绝对适应症是累及黏膜上皮与黏膜固有层的黏膜内癌，占据食管<2/3圈；相对适应症是浸润黏膜肌层或黏膜下层浸润深度<200 μm[15,18]。

T1b肿瘤由于具有较高的淋巴结转移率，通常推荐追加食管切除[6,10]。然而，尽管没有指南支持，相当比例的T1b肿瘤仍然进行了ER治疗[19-21]。对T1b期癌而言，内镜切除率从2004年的6.6%升至2010年的20.9%。2010年美国1/5的T1b期癌患者选择ER作为治疗手段。某些中心也提出对特定的T1b患者，ER仍然是合适的治疗手段。此外，随着治疗的进步和食管并发症的预防，一些医院已经对高手术风险sm2患者开展ER治疗[6]。似乎有部分sm2患者淋巴结转移率较低。因此，分析sm2患者与非sm2患者的ER治疗差异具有重要的意义。

本实验回顾性分析了2007年1月～2013年11月在复旦大学附属中山医院接受ER治疗368例早期食管癌或癌前病变患者，并比较了sm2患者与非sm2患者并发症发生率、异时性食管病变发生率、转移率及生存率。结果显示只有转移率差异有显著性。由于其中1例sm2患者在ER后1个月即发现淋巴结转移，推测其转移可能是发生在进展至sm2，并导致数据偏移。

本实验进一步比较了m3患者与sm2患者，结果显示差异无显著性。基于以上发现，对于低危sm2患者，ER治疗可能是合适的。此外，追加治疗与未追加治疗的sm2患者预后相似，提示食管切除与放化疗并不能预防部分sm2肿瘤的进展。ER可作为部分sm2肿瘤的首选治疗方案。鉴于中国大部分sm2的患者年龄偏大并伴有其他疾患，如果可以区分为高危和低危转移组，那么许多该类患者可以通过ER局部治疗获得保留食管的机会。因此，评估sm2患者与预后相关的因素具有重要的意义。

本实验还探讨了异时性食管病变、转移和死亡的预测因素。伴随第二原发肿瘤的sm2患者危险性可能高于其他患者。在本实验中，8例患者发生了食管外第二原发肿瘤，包括2例胃癌、2例头颈部癌、2例肺癌、1例肝癌和1例胸腺瘤。日本食管协会发起的全国性调查显示食管癌中约12.2%发生同时性双原发癌，其最常见的类型，依次为胃癌、头颈部癌、结肠癌和肺癌[22]。因此，对sm2患者除内镜随访外，还应该定期行头颈部、胸腔和腹部CT检查。

总之，本实验评估了早期食管癌和癌前病变的长期随访结果，尤其是深入分析sm2患者。ER对特定的sm2患者仍然是合适的治疗方案。为确定sm2的预测指标，仍需延长随访时间以及进行多中心的研究。在随访期间，sm2患者应常规行颈部、胸部和腹部CT检查以发现转移和第二原发肿瘤。

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Early esophageal cancer or precancerous lesions treated by endoscopic resection: a single-center retrospective study of 368 cases

LIU Ya-lan, JIANG Dong-xian, HOU Ying-yong, SU Jieakesu, ZENG Hai-ying, HUANG Jie, XU Yi-fan, XU Chen
(DepartmentofPathology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Purpose To investigate the clinicopathological features as well as prognosis of early esophageal squamous cell neoplasm (ESCN) treated with endoscopic resection (ER). Methods 368 patients were collected from 2007 to 2013. Clinicopathological features including invasion depth and margin were evaluated. Survival curves were constructed by using the Kaplan-Meier method. Univariate and multivariate Cox proportional hazard regression models were performed to identify associations with outcome variables. Results There were 252 males and 116 females with a median age of 61 (16-84) years. Patient numbers of hyperplasia, low grade intraepithelial neoplasia, high grade intraepithelial neoplasia, m1, m2, m3, sm1 and sm2 were 47(12.8%), 61(16.6%), 61(16.6%), 54(14.7%), 38(10.3%), 63(17.1%), 12(3.3%) and 32(8.7%), respectively. The cumulative overall 1-year, 3-year, and 5-year rates of survival in the metachronous esophageal lesions were 4.1%, 12.9% and 32.6%, respectively. The incidence of lymph node/distant metastasis was 1.54% in m3, 6.25% in sm2, and 0 in other subgroups. The overall 1-year, 3-year, and 5-year survival rates were 99.5%, 97.3%, and 87.5%, respectively. Significant difference was identified between sm2 and non-sm2 patients in metastatic rate (P=0.021), however, no significant difference existed between m3 patients and sm2 patients (P=0.252). Metachronous esophageal lesion and survival between sm2 and non-sm2 patients demonstrated no statistical difference (P=0.401 andP=0.634). Conclusion ER is an effective and relatively safe treatment for superficial ESCN. The procedure is still appropriate in selecting sm2 patients. It is necessary to monitor the second primary cancer in sm2 patients during follow-up.

esophageal neoplasms; precancerous lesion; endoscopic resection; sm2; prognosis

上海市卫计委薄弱科室资助项目(2015ZB0201)

复旦大学附属中山医院病理科，上海 200032

刘亚岚，女，主治医师。E-mail: yalanliu@163.com 徐 晨，男，主治医师，通讯作者。E-mail: xuchenmail@126.com

时间：2017-6-20 11:17 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.004.html

R 735.1

A

1001-7399(2017)06-0606-07

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.004

接受日期：2017-04-07