联合运用静息态及动态功能连接分析探讨杏仁核在网络游戏成瘾中的意义

韩 旭，李 磊，汪 耀，孙雅文，丁伟娜，江文庆，周 滟*(.上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，上海 007；.上海交通大学医学院附属精神卫生中心儿童和青少年心理科，上海 00030)

联合运用静息态及动态功能连接分析探讨杏仁核在网络游戏成瘾中的意义

韩 旭1，李 磊1，汪 耀1，孙雅文1，丁伟娜1，江文庆2，周 滟1*
(1.上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，上海 200127；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心儿童和青少年心理科，上海 200030)

目的 联合运用静息态功能连接(rsFC)及动态功能连接(dFC)技术分析网络游戏成瘾(IGD)患者杏仁核与其他脑区脑功能连接的改变。方法 对30例IGD患者(IGD组)与30名志愿者(HC组)行头颅fMRI，分析2组间以双侧杏仁核为种子点的脑功能连接差异，及其与IGD严重程度的关系。结果 与HC组比较，IGD组右侧杏仁核与右侧颞下回、右侧颞中回和右侧额中回rsFC增强；与左侧颞下回、左侧颞上回、右侧枕下回和右侧枕上回rsFC减弱；左侧杏仁核与右侧直回及丘脑rsFC减弱。与HC组比较，IGD组左侧杏仁核与右侧颞中回、左侧额内侧回的dFC方差增大，与右侧楔前叶、右侧顶下小叶、右侧后扣带回以及左侧中央后回dFC方差显著减小；右侧杏仁核与右侧额中回dFC方差增大，与右侧颞中回、左额内侧回及旁扣带回、左侧顶下小叶dFC方差减小。左侧杏仁核与右侧直回的rsFC强度与中文网络成瘾量表(CIAS)评分呈负相关；左侧杏仁核与左侧中央后回的dFC方差与CIAS评分呈正相关，左侧杏仁核与右侧顶下小叶的dFC方差与CIAS评分呈负相关。结论 杏仁核参与了IGD的形成和发展，dFC可以作为rsFC的补充，有助于更好地探索IGD形成和发展的神经学机制。

杏仁核；行为，成瘾；功能连接；磁共振成像

网络游戏成瘾(internet gaming disorder, IGD)是青少年网络成瘾中最常见的一个亚型[1]，被美国精神病协会收录在《精神疾病诊断统计手册》第5版中[2]，近年来得到学术界广泛重视和研究[3-4]。功能连接是fMRI的一种重要分析技术[5]。传统的fMRI对大脑进行功能连接(functional connectivity, FC) 分析多基于连接的时间静态假设，但忽略了人脑是在不同时间点从事不同的神经活动[6]。大脑的FC具有随时间变化的特性，如果将大脑在某一时刻的状态用脑区域间功能连接强度表示，大脑状态变化过程即可用全脑动态功能连接(dynamic functional connectivity, dFC)强度表示[7-8]。既往关于结构和静息态功能连接(resging-state functional connectivity, rsFC)研究[9-10]表明，IGD青少年杏仁核灰质密度减低，杏仁核—额叶环路存在异常功能连接。本研究联合rsFC及dFC技术，综合分析IGD患者杏仁核与其他脑区的功能连接变化，并探讨这些改变与IGD严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年1月—2016年8月本院收治的符合Beard诊断标准[11]的30例IGD患者(IGD组)，其中男12例，女18例，年龄16～27岁，平均(21.2±2.7)岁；另收集与IGD组性别、年龄、教育程度相匹配的30名健康志愿者(HC组)，男13名，女17名，年龄18～27岁，平均(20.8±2.9)岁。所有受检者均为右利手。排除标准：脑部器质性损伤；有物质滥用史；因精神疾病进行过住院治疗或有精神科药物使用史；MRI检查禁忌证。采用中文网络成瘾量表(Chinese Internet Addiction Scale, CIAS)、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale, SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Deparession Scale, SDS)和Barratt冲动量表第11版(BIS-11)对受检者进行临床评估。其中CIAS用于评价IGD严重程度。本研究经上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准，所有受检者均签署知情同意书。

1.2仪器与方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR 扫描仪。采集fMRI数据时嘱受检者静息状态平卧、闭目、平静呼吸、不进行任何思维活动。fMRI采用梯度回波-平面回波序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 230 mm×230 mm，体素大小3.6 mm× 3.6 mm×4.0 mm，总扫描时间440 s。脑结构像扫描采用三维快速扰相梯度回波序列，TR 6.1 ms，TE 2.8 ms，TI 450 ms，矩阵256×256，层厚1.0 mm，间隔0，翻转角15°，视野256 mm×256 mm，体素大小1 mm× 1 mm×1 mm。

1.3 图像处理和数据分析

1.3.1图像处理 采用软件包括基于Matlab2014b平台的SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)、DPABI V2.1 (http://rfmri.org/dpabi)以及REST v1.8 (http://www.restfmri.net)。采用DPABI软件对转换格式后的数据进行预处理以及ROI时间序列的提取。剔除前10个时间点的图像，再进行时间校正、图像对齐、空间标准化、高斯平滑(半宽半高6 mm)、去线性漂移和滤波处理(0.01～0.08 Hz)、回归协变量和spike回归。

1.3.2 种子点选取及功能连接分析 采用WFU-Pick Atlas软件基于ALL模板自动提取双侧杏仁核为ROI[4]。随后针对每个个体，将分割出的ROI区内所有的体素时间序列进行平均，以平均时间序列作为参考，逐一与全脑各个体素的时间序列做Pearson相关分析并获得相关系数r，采用Fisher转换将r标准化为z分，z分代表脑区间的rsFC强度。

采用dynamicBC工具箱，以时变参数回归方程描述脑区之间的相互作用:y(t)=x(t)β(t)+u(t)，其中x(t)和y(t)分别表示种子点及目标区域的变量，u(t)表示相近误差，β(t)表示在t时间里变量x和y之间的动态连接系数。选择灵活的最小二乘法[12-13]分析双侧杏仁核与大脑其他区域之间的dFC，Fixed选择80。对于所有时间点的功能连接系数，以方差表示随时间变化的功能连接[14]。

采用DPABI软件双样本t检验比较2组间左、右杏仁核的rsFC和dFC的差异，P<0.05(经AlphaSim校正，P<0.001，体素簇>60个体素)为差异有统计学意义。将IGD组与双侧杏仁核rsFC和dFC存在异常脑区的rsFC强度及dFC方差大小(MNI坐标为中心点，取10 mm直径的球形区域提取)与CIAS评分进行相关分析，P<0.05为差异有统计学意义，将差异有统计学意义的脑区叠加到MNI模板上显示。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件，采用两独立样本t检验和χ2检验比较IGD组与HC组计量资料和计数资料的差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

IGD组平均每周上网时间明显高于HC组(P<0.001)，CIAS、SDS、BIS-11评分均明显高于HC组(P均<0.001)，2组的SAS评分差异无统计学意义(P=0.27)，见表1。2组间性别、年龄和受教育年限差异无统计意义(P均>0.05)。

2.1 功能连接分析结果 IGD组和HC组双侧杏仁核rsFC及dFC的组间分析结果见表2、3，图1、2。与HC组比较，IGD组右侧杏仁核与右侧颞下回、右侧颞中回、右侧额中回rsFC增强，与左侧颞下回、左侧颞上回、右侧枕下回、右侧枕上回rsFC减弱；左侧杏仁核与右侧直回及丘脑rsFC减弱。与HC组比较，IGD组右侧杏仁核与右侧额中回的dFC方差增大，与右侧颞中回、左侧额内侧和旁扣带回、左侧顶下小叶的dFC方差减小；左侧杏仁核与右侧颞中回、左侧额内侧回之间的dFC方差增大，与右侧楔前叶、右侧顶下小叶、右侧后扣带回以及左侧中央后回的dFC方差显著减小。

2.2相关分析 左侧杏仁核与右侧直回的rsFC强度与CIAS评分呈负相关 (r=-0.380，P=0.039)；左侧杏仁核与左侧中央后回的dFC方差与CIAS评分呈正相关(r=0.439，P=0.008)，左侧杏仁核与右侧顶下小叶的dFC方差与CIAS评分呈负相关 (r=-0.513，P=0.004)。

表1 2组一般资料和临床评分的比较(n=30)

表2 2组间双侧杏仁核rsFC有差异脑区

表3 2组间双侧杏仁核dFC方差有差异的脑区

图1 静息态功能连接激活图(P<0.05，AlphaSim校正) A.右侧杏仁核； B.左侧杏仁核

图2 动态功能连接激活图(P<0.05，AlphaSim校正) A.右侧杏仁核； B.左侧杏仁核

3 讨论

本研究结果表明，与HC组比较，IGD组左右杏仁核rsFC强度和dFC方差改变的脑区各不相同。Ko等[4]在以双侧杏仁核为种子点的rsFC分析中认为，双侧杏仁核功能连接改变的脑区不统一，与本研究结果一致。杏仁核是边缘系统的重要组成部分,负责情绪加工，具有偏侧性[15]，右侧杏仁核可对突发的负性刺激做出反应[16]。rsFC分析中IGD组以右侧杏仁核功能连接改变较多，网络游戏对青少年的视觉冲击力作为一种突然遇到的未经加工的负性刺激，经右侧杏仁核转换为主观的情绪体验，引发网络游戏成瘾障碍。此外，相关分析显示多个脑区与左侧杏仁核之间的rsFC或dFC与网络成瘾严重程度存在相关性。rsFC分析提示左侧杏仁核与右侧直回、丘脑功能连接强度较HC组减弱。既往研究[17]报道，左侧杏仁核可对已经意识到的负性刺激做出反应，可以解释为网络游戏成瘾引起了IGD组左侧杏仁核功能连接的异常，今后应继续关注左侧杏仁核功能连接与网络成瘾的关系。

IGD组右侧杏仁核与右侧额中回、颞中回间的rsFC强度较HC组显著增强，与右侧额中回间dFC方差显著大于HC组，与右侧颞中回间dFC方差显著小于HC组。dFC方差越大，连接强度切换越频繁[14]。其中额叶、中央后回与认知控制相关，表明网络成瘾者存在认知障碍[18]。成瘾性刺激引发奖赏寻求行为，负责认知的额叶皮层功能失调[19]，激发不稳定代偿机制，连接强度切换频繁。此外，与HC组相比，后扣带回皮层、楔前叶、顶下小叶、直回、丘脑、枕叶等脑区出现异常功能连接，由于大脑额叶的功能低下和大脑存在的功能代偿机制，为维持正常的功能，网络成瘾者需要激活更多的脑区。其中，丘脑、扣带回属大脑执行控制网络，楔前叶、顶下小叶等脑区属于默认网络[20]，因此，网络游戏成瘾患者认知控制障碍引起一系列脑区联通性改变，而不是单一脑区异常。此外，颞叶、枕叶控制视听功能[21]，其连接功能异常可能与IGD组经常接触网络游戏有关，视觉和听觉中枢反复接受刺激激活，因此动态连接切换频率降低。

本研究的不足：①dFC分析结果在神经认知领域所代表的含义尚未完全明确；②仅对功能连接改变进行了分析，忽略了大脑结构改变以及结构改变与功能连接改变的因果关系；③作为一项横向研究，本结果不能确切证明IGD组所表现出的功能连接异常是在发病之前，还是由于过度使用网络所致。

总之，杏仁核参与了IGD的形成和发展，dFC可以作为rsFC的补充，有助于更好地探索IGD形成和发展的神经学机制，并为网络成瘾青少年的行为干预治疗打开新的思路。

[1] Young KS， Rogers RC. The relationship between depression and internet addiction. Cyberpsychology & Behavior, 1998,3(1):237-244.

[2] Association A. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington: American Psychiatric Association, 2013:22.

[3] Zhang Y, Mei W, Zhang JX, et al. Decreased functional connectivity of insula-based network in young adults with internet gaming disorder. Exp Brain Res, 2016,234(9):2553-2560.

[4] Ko CH, Hsieh TJ, Wang PW, et al. Altered gray matter density and disrupted functional connectivity of the amygdala in adults with Internet gaming disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2015,57:185-192.

[5] Weinstein A, Livny A, Weizman A. New developments in brain research of internet and gaming disorder. Neurosci Biobehav Rev, 2017,75:314-330.

[6] Hutchison RM, Womelsdorf T, Allen EA, et al. Dynamic functional connectivity: Promise, issues, and interpretations. Neuroimage, 2013,80:360-378.

[7] Onton J, Makeig S. Information-based modeling of event-related brain dynamics. Prog Brain Res, 2006,159:99-120.

[8] Makeig S, Delorme A, Westerfield M, et al. Electroencephalographic brain dynamics following manually responded visual targets. Plos Biol, 2004,2(6):e176.

[9] Schumann CM, Bauman MD, Amaral DG. Abnormal structure or function of the amygdala is a common component of neurodevelopmental disorders. Neuropsychologia, 2011,49(4):745-759.

[10] Yang X, Kendrick KM, Wu Q, et al. Structural and functional connectivity changes in the brain associated with shyness but not with social anxiety. Plos One, 2013,8(5):e63151.

[11] Beard KW, Wolf EM. Modification in the proposed diagnostic criteria for Internet addiction. Cyberpsychol Behav, 2001,4(3):377-383.

[12] Sebastian CL, McCrory EJ, De Brito SA, et al. Modulation of amygdala response to task-irrelevant emotion. Soc Cogn Affect Neurosci, 2017 Jan 24. pii: nsw174

[13] Liao W, Wu GR, Xu Q, et al. DynamicBC: A MATLAB toolbox for dynamic brain connectome analysis. Brain Connect, 2014,4(10):780-790.

[14] Wang X, Zhang W, Sun Y, et al. Aberrant intra-salience network dynamic functional connectivity impairs large-scale network interactions in schizophrenia. Neuropsychologia, 2016,93(Pt A):262-270.

[15] Jao T, Li CW, Vértes PE, et al. Large-scale functional brain network reorganization during taoist meditation. Brain Connect, 2016,6(1):9-24.

[16] Adolphs R. Fear, faces, and the human amygdala. Curr Opin Neurobiol, 2008,18(2):166-172.

[17] Phelps EA, O'Connor KJ, Gatenby JC, et al. Activation of the left amygdala to a cognitive representation of fear. Nature Neuroscience, 2001,4(4):437-441.

[18] Park HS, Kim SH, Bang SA, et al. Altered regional cerebral glucose metabolism in internet game overusers: A 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. CNS Spectr, 2010,15(3):159-166.

[19] Dong G, Lin X, Hu Y, et al. Imbalanced functional link between executive control network and reward network explain the online-game seeking behaviors in Internet gaming disorder. Sci Rep, 2015,5:9197.

[20] Zhang JT, Yao YW, Li CS, et al. Altered resting-state functional connectivity of the insula in young adults with Internet gaming disorder. Addic Biol, 2016,21(3):743-751.

[21] van Holst RJ, Lemmens JS, Valkenburg PM, et al. Attentional bias and disinhibition toward gaming cues are related to problem gaming in male adolescents. J Adolesc Health, 2012,50(6):541-546.

Combination of resting-state and dynamic functional connectivity in evaluation of amygdala in subjects with internet gaming disorder

HANXu1,LILei1,WANGYao1,SUNYawen1,DINGWeina1,JIANGWenqing2,ZHOUYan1*
(1.DepartmentofRadiology,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200127,China; 2.DepartmentofChild&AdolescentPsychiatry,ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030，China)

Objective To explore the altered functional connectivity of the amygdala in adolescents with internet gaming disorder (IGD) using resting-state functional connectivity (rsFC) and dynamic functional connectivity (dFC) analysis. Methods Thirty adolescents with IGD (IGD group) and 30 demographically matched healthy controls (HC group) were recruited. The right and left amygdala were selected as seed regions, the rsFC and dFC between 2 groups were calculated. The regions showing altered connectivity in IGD were adopted as ROIs for correlation analysis. Results Compared to HC group, IGD group had higher rsFC with the right amygdala over the right inferior temporal, middle temporal gyrus, middle frontal gyrus, lower rsFC with the right amygdala over the left inferior temporal, superior temporal and the right inferior occipital gyrus, superior occipital gyrus. The IGD group had lower rsFC with the left amygdala over the right rectal gyrus and thalamus. Compared to HC group, the IGD group showed higher dFC variance with the left amygdala over the right middle temporal and the left media frontal gyrus, and lower dFC variance over the right precuneus, inferior parietal lobe, posterior cingulate and the left postcentral gyrus. The IGD group showed higher dFC variance with the right amygdala over right middle frontal gyrus and lower dFC variance with the right amygdala over the right middle temporal, the left media frontal gyrus and paracingulate cortex, inferior parietal lobe. The rsFC between the left amygdala and right rectal gyrus was negatively correlated with Chinese Internet Addiction Scale (CIAS) scores. The dFC variance between the left amygdala over the left postcentral gyrus was positively correlated with CIAS scores. The dFC variance between the left amygdala and the right inferior parietal lobe were negatively correlated with CIAS scores. Conclusion The amygdala participates in the development of IGD.

Amygdala； Behavior, addictive； Functional connectivity； Magnetic resonance imaging

国家自然科学基金(81571650)。

韩旭(1992—)，女，江苏沭阳人，在读硕士。研究方向：脑功能成像。E-mail： hanxu_ygritte@163.com

周滟，上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，200127。E-mail: clare1475@hotmail.com

2016-12-27

2017-05-14

10.13929/j.1003-3289.201612107

R745.1; R445.2

A

1003-3289(2017)07-0969-06