血流储备分数联合心肌声学造影评价硝酸甘油对冠状动脉瘤样扩张患者血流储备及心肌灌注的影响

朱茜，陈莎莎，宁忠平，丛欣鹏，李新明

• 论著 •

血流储备分数联合心肌声学造影评价硝酸甘油对冠状动脉瘤样扩张患者血流储备及心肌灌注的影响

朱茜1，陈莎莎1，宁忠平1，丛欣鹏1，李新明1

目的 应用血流储备分数（FFR）联合心肌声学造影（MCE）对冠状动脉瘤样扩张（CAE）患者使用硝酸甘油后冠状动脉血流储备及心肌灌注进行评价。方法 本研究经上海市浦东新区周浦医院伦理委员会同意。共入选53例经冠状动脉造影证实存在CAE的患者，运用FFR测定（最大充血状态下病变远端冠脉平均压/最大充血状态下主动脉平均压）评估硝酸甘油注射前后CAE患者血流储备变化情况，以及运用MCE心肌灌注显像评分评价硝酸甘油对CAE患者心肌灌注的影响程度。本研究对局限性和弥漫性CAE病变血管FFR值及MCE心肌灌注显像评分的差别进行比较分析。结果 入选患者中共62支冠状动脉存在CAE病变，局限性瘤样扩张血管共44支，弥漫性18支，其中14支（22.6%）血管同时合并有50%以上冠脉狭窄。硝酸甘油用药前，局限性病变血管的FFR均值（0.756±0.0554）与弥漫性病变血管组（0.734±0.0877）相比无明显差异（P=0.269）。用药后，局限性瘤样扩张组FFR均值明显高于较弥漫性瘤样扩张组（P＜0.001）。合并有冠状动脉狭窄的CAE血管，应用硝酸甘油后FFR均值有显著升高（P=0.001）；同样，合并冠状动脉狭窄的CAE患者的MCE心肌灌注评分也明显升高（P＜0.001）。结论不同类型的CAE病变应用硝酸甘油的效果不同，局限性病变可以得到血流储备及心肌灌注的改善，但弥漫性病变则获益较少。

冠状动脉瘤样扩张；血流储备分数；心肌声学造影

冠状动脉瘤样扩张（CAE）是指心外膜下冠状动脉局部或弥漫性扩张，其直径超过相邻正常冠状动脉的1.5倍。各国文献报道的发病率在2.4%～10%[1]。目前针对临床上CAE患者的治疗有药物、介入及手术治疗，但由于尚无较大规模的临床研究，其治疗手段缺少比较性评估，其中关于血管扩张药物尤其是硝酸酯类药物的应用存在较大争议，相关临床研究甚少，有观点认为硝酸酯类药物因扩张心外膜血管，减少病变血管的血流量而加重心绞痛症状[2]，2006年Weon Kim等[3]应用血流储备分数（FFR）在10例单纯CAE不合并冠状动脉狭窄的患者中冠状动脉内注射硝酸异山梨酯500 μg及尼可地尔2 mg后分别检测血流储备的变化，研究结果未发现明显变化，提示血管扩张药物并不会加重心绞痛症状，但该研究存在样本量少及缺少心肌灌注影像学证据的局限性。本项目旨在应用FFR联合心肌声学造影（MCE）对CAE患者应用硝酸甘油后冠状动脉血流储备及心肌灌注进行评价，指导CAE患者硝酸酯类药物的临床应用。

1 资料和方法

1.1 研究对象 2014年1月～2016年1月，于上海市浦东新区周浦医院纳入经冠状动脉造影证实存在CAE的患者53例，患者的平均年龄66.1±9.25岁，其中男性35例（66%），入选患者中共62支冠状动脉存在CAE病变。入组标准：经皮冠状动脉造影术（CAG）提示存在局限性（病变节段＜30 mm）或弥漫性（病变节段≥30 mm）CAE的患者。CAE定义为：根据冠状动脉造影图像测量病变节段直径超过相邻正常冠状动脉的1.5倍。排除标准：存在心肌桥、低血压、严重心功能不全左室射血分数（LVEF）＜35%、1个月内的心肌梗死、对声学造影剂过敏及不能耐受心肌声学造影检查的患者。本研究经上海市浦东新区周浦医院伦理委员会同意，所有入选患者因临床拟诊冠心病，具有行CAG指征，自愿参与研究，并填写知情同意书。

1.2 研究对象分组 根据病变范围将CAE分为四种类型：二支或三支血管弥漫性扩张（I型）；一支血管弥漫性扩张，另一支呈局限性扩张（Ⅱ型）；单支血管弥漫性扩张（Ⅲ型）；单支或多支血管局限性扩张（Ⅳ型）。以血管为单位，根据CAG结果，分为基于血管的局限性瘤样扩张组和弥漫性瘤样扩张组；以患者为单位，根据CAG结果分为基于患者的局限性瘤样扩张组（即Ⅳ型CAE）和弥漫性瘤样扩张组（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型CAE）。以硝酸甘油注射前后心肌灌注变化结果分为心肌灌注改善和心肌灌注无改善组。以硝酸甘油注射时间分为FFR注射前组（PreFFR）和FFR注射后组（PostFFR），心肌灌注显像注射前组（PreMCE）和心肌灌注显像注射后组（PostMCE）。

1.3 FFR测定 通过由压力导丝测得的病变远端冠状动脉灌注压与由指引导管同步测定的主动脉压力比值计算得来，它可以表示为下列的计算公式：FFR=Pd/Pa（Pd：最大充血状态下病变远端冠脉平均压；Pa：最大充血状态下主动脉平均压）（图1）。冠状动脉狭窄远端的压力能通过0.014英寸的压力导丝测定，冠状动脉近端的平均压通过测定导引导管顶端的压力得到，并同时采用冠状动脉扩张药物腺苷诱导最大充血反应。

1.4 心肌声学造影 患者取左侧卧位,采用Philips iE33超声诊断仪，S5-1单晶探头。检查前患者首先建立静脉通路，连接同步心电图，常规超声心动图检查造影剂为SonoVue（声诺维），用生理盐水5 ml稀释，经左肘静脉2 ml快速推注，随后生理盐水5 ml推注。选择两腔心或四腔心切面，实时观察造影剂在心腔及心肌的充盈情况3 min，同时进行图像采集。对节段性心肌显影情况使用视觉评分法进行评价，根据造影剂的充盈程度进行评分：灌注区域造影剂均匀分布为1分；造影剂显影不均匀或仅心外膜部分显影为0.5分；无造影剂显影为0分（图2）。

图1 A为CAG指导下证实存在右冠状动脉节段性瘤样扩张病变，并确定Pa及Pd压力测量点；B为测量所得的FFR值（CAE：冠状动脉瘤样扩张，Pa：最大充血状态下主动脉平均压；Pd：最大充血状态下病变远端冠状动脉平均压）

图2 胸骨旁心尖两腔切面的MCE心肌灌注显像。A为硝酸甘油应用前MCE心肌灌注显像，评分为0.5；B为静脉注射硝酸甘油后1.5 min时观察到的最佳心肌灌注显像，评分为1

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示。利用配对t检验比较硝酸甘油注射前后的FFR值，以及硝酸甘油注射前后的MCE心肌灌注显像评分。利用独立样本t检验分析硝酸甘油应用前后局限性和弥漫性CAE病变血管FFR值的差别。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者的冠状动脉造影结果 本研究共入选53例经CAG证实存在CAE的患者，其中男性35例（66.0%）。Ⅳ型CAE患者最多，40例，占75.5%，其余I、Ⅱ、Ⅲ型患者分别为3例（5.7%），4例（7.5%），6例（11.3%）。入选患者中共62支冠状动脉存在CAE病变，其中14支（22.6%）血管同时合并有50%以上冠状动脉狭窄。CAE病变局限性（71%）较弥漫性（29%）多，累及左前降支（LAD）最多，占45.2%，其次为右冠状动脉（RCA）和左回旋支（LCX），分别为30.6%、24.2%。冠脉造影结果见表1～2。

2.2 硝酸甘油对CAE病变血管FFR值的影响 基于62支CAE病变血管，硝酸甘油冠状动脉内注射前，测得FFR均值为0.749±0.0663，硝酸甘油冠状动脉内注射后，FFR均值为0.850±0.0845，较用药前显著升高（P＜0.001）。局限性瘤样扩张血管共44支，弥漫性18支。硝酸甘油用药前，局限性病变血管的FFR均值（0.756±0.0554）较弥漫性病变血管（0.734±0.0877）高，但二者无显著差异（P=0.269）。用药后，局限性瘤样扩张组FFR均值明显高于较弥漫性瘤样扩张组（P＜0.001）。局限性瘤样扩张血管在硝酸甘油用药后FFR值均有改善，该组FFR均值显著升高（P＜0.001），但弥漫性瘤样扩张组FFR均值较用药前没有明显变化（P=0.158），有7例在使用硝酸甘油后出现不同程度的FFR值下降（表3）。

表1 所有患者的造影结果

表2 CAE病变血管的造影情况描述

2.3 硝酸甘油对MCE心肌灌注评分的影响 基于53例CAE患者，在应用硝酸甘油前的MCE心肌灌注评分均值为（0.60±0.205），其中42例（79.2%）患者存在心肌灌注不良（评分＜1.0），硝酸甘油注射后存在心肌灌注不良的患者减少为11例（20.8%）。应用硝酸甘油后CAE患者总体的心肌灌注评分均值（0.88±0.217）显著上升，P＜0.001。根据CAG结果，局限性瘤样扩张组（仅存在局限性瘤样扩张病变，即Ⅳ型）有40例，弥漫性瘤样扩张组（存在一处或多处弥漫性扩张病变，即I、Ⅱ、Ⅲ型）有13例。应用硝酸甘油前，局限性瘤样扩张组的心肌灌注评分（0.60±0.203）较弥漫性瘤样扩张组（0.62±0.219）的心肌灌注评分均值无明显差异，P=0.651；但用药后二者出现显著差异，局限性瘤样扩张组（0.93±0.181）明显高于弥漫性瘤样扩张组（0.73±0.259），P=0.001。26例（65.0%）局限性瘤样扩张血管在应用硝酸甘油后MCE心肌灌注评分较前提高，14例（35.0%）较用药前无改变，所有局限性瘤样扩张组患者未出现心肌灌注评分的降低；局限性瘤样扩张组的心肌灌注评分均数在用药后显著提高，P＜0.001。而弥漫性瘤样扩张组无明显改善，P=0.190；其中，4例（28.6%）在应用硝酸甘油后MCE心肌灌注评分有升高，8例（57.1%）无变化，1例（7.1%）较用药前有下降（表4）。

2.4 硝酸甘油对合并冠状动脉狭窄的CAE病变FFR值及MCE心肌灌注评分的影响 本研究入选患者中共有11例患者的14支CAE病变血管上同时合并存在50%以上的冠状动脉粥样硬化性狭窄（表5）。可以看出，研究中7支合并冠状动脉狭窄的局限性瘤样扩张血管，均在应用硝酸甘油后有FFR值及心肌灌注评分升高；而弥漫性CAE血管则有3支血管出现FFR值的下降，但是，基于患者的心肌灌注评分却并未下降，均与用药前保持一致。总体上，合并有冠状动脉狭窄的CAE血管，应用硝酸甘油后FFR均值有显著升高（P=0.001）；同样，合并冠状动脉狭窄的CAE患者的MCE心肌灌注评分也明显升高（P＜0.001）。

表3 硝酸甘油应用前后CAE血管FFR值的变化

表4 硝酸甘油应用前后患者MCE心肌灌注评分的变化

3 讨论

3.1 CAE的流行病学 近年随着CAG的普遍开展，CAE的病例报道日趋增多，迄今最大的CAE研究是Swaye PS等分析CASS（coronary artery surgery study）数据库20 087例患者，CAE发病率为4.9%，另有报道在印度缺血性心脏病患者人群中CAE的发病率超过了10%[1,4]，国内相关资料显示CAE在缺血性症状的患者中发病率为2.4%～3.4%[5]。在本研究的研究期间（2014年1月～2016年1月，共24个月），上海市浦东新区周浦医院心内科行CAG患者近3800例，发现存在CAE病变的患者共79例，最后按入排标准及患者自身意愿，共入选53例患者。CAE发病率2.08%（79/3800），略低于既往报道发病率，可能与收集时间较短、单中心病例局限，以及剔除了经由其他检查方式（如冠状动脉CTA）发现的CAE患者有关。

3.2 硝酸甘油对CAE患者冠状动脉血流储备及心肌灌注的影响 CAE患者在扩张病变部位多有“慢血流”现象，使临床急性心肌缺血事件发生率增高，不同的CAE病变导致的临床缺血事件类型及严重程度不同，主要表现为劳力性心绞痛或平板运动试验阳性，有的甚至出现心肌梗死、严重心律失常等致死性并发症。对于急性心肌缺血事件，最重要的缓解症状的治疗方法是改善冠状动脉血流，硝酸甘油因其可以迅速扩张冠状动脉，改善冠状动脉微循环，而被临床普遍应用于缓解冠状动脉狭窄所致的心绞痛症状。但是，对于因CAE病变所致的慢血流、慢灌注，硝酸酯类药物的作用尚存在较大争议。Abdel-Dayem TM等[6]曾利用经食管超声对30例CAE患者的冠状动脉血流参数，结果表明注射硝酸甘油后冠状动脉血流量明显减少；Krueger等应用闪烁扫描术评价CAE患者的心肌灌注情况，研究指出冠状动脉瘤与冠状动脉管壁扩张功能有关，且硝酸甘油无治疗效果，甚至可能加重运动性心肌缺血[7]。同时，也有研究表明CAE患者应用硝酸甘油后FFR值未发现明显变化，提示冠状动脉血流储备没有改变，同时血管扩张药物也不会加重心绞痛症状。然而，所有的既往研究样本数量均较局限，且未将CAE病变分类观察，并且，既往研究对CAE的评价手段单一，都有可能导致研究结果的不一致。对硝酸酯类药物是否可以用于治疗CAE，不同CAE类型是否对硝酸酯类药物反应不同，同时存在冠状动脉狭窄及CAE的患者是否适合应用硝酸酯类药物都尚未可知。明确这些问题对临床指导用药有重要意义。

本研究入选了53例CAE患者，共62支存在CAE病变的冠状动脉血管，其中局限性CAE占71%，弥漫性CAE占29%。硝酸甘油应用前后的局限性CAE血管的FFR值均有升高，该组FFR均值有显著提高，证明硝酸甘油可以使此类血管的血流储备增加。但是，弥漫性CAE血管的FFR均值在硝酸甘油应用前后无明显变化，甚至有7例出现了FFR值不同程度的下降。由此看出，研究中总体血管FFR均值的上升主要归因于局限性CAE血管的血流储备改善，而硝酸甘油无法提升弥漫性CAE血管的FFR值，甚至可能降低其血流储备功能。另一方面，本研究基于患者的MCE心肌灌注评价给了我们类似的结果：仅存在局限性CAE病变，无论单支或多支，硝酸甘油的应用均有助于改善心肌灌注；但是，大部分合并弥漫性CAE病变的患者（8/13），硝酸甘油无法改善心肌灌注，并有可能加重心肌灌注不良。

表5 合并50%以上冠脉狭窄CAE病变的FFR值及心肌灌注评分

不难看出，不同类型的CAE病变应用硝酸甘油的效果不同，局限性病变可以得到血流储备及心肌灌注的改善，但弥漫性病变则获益较少，甚至可能减少血流储备及降低心肌灌注。结合既往报道[6,7]，这可能是因为局限性CAE病变范围较小，硝酸甘油即使减少病变节段的血流量，但其扩张冠状动脉其余正常节段，降低了病变远端冠状动脉压力，增加总体冠状动脉灌注，从而提升了FFR值及MCE心肌灌注评分。

3.3 硝酸甘油对合并有冠脉狭窄的CAE患者的作用 既往研究表明，约有50%的CAE患者合并存在有临床意义的冠状动脉狭窄[1]。本研究中，合并有＞50%以上冠脉粥样硬化性狭窄的患者有11例（20.8%），共14支（22.6%）病变血管。同样测量硝酸甘油应用前后血管FFR值及患者的MCE心肌灌注评分，所有合并局限性CAE的血管血流储备均有改善，患者的心肌灌注也随之提高。合并弥漫性CAE的血管FFR值并无明显改善，并有3例出现FFR的下降，但患者心肌灌注不良并未随着病变冠状动脉FFR值下降而恶化，可能与硝酸甘油对冠状动脉狭窄病变的扩张作用抵消了其减少弥漫性CAE病变血流量的作用有关。

3.4 研究局限性 本研究虽较既往研究入选的患者多，但仍旧是单中心数据，存在一定的偏倚。对于合并存在冠状动脉狭窄的CAE患者，因入选患者数量较少，未按冠状动脉狭窄程度分层对病变血管及患者进行分析。再者，研究中虽然系统评价了硝酸甘油对不同类型CAE病变血管血流储备和患者心肌灌注的影响，但是未纳入临床评估标准，如心绞痛发作、活动耐量变化等，需要进一步进行临床疗效的评估。

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本文编辑：阮燕萍

Influence of nitroglycerin on fractional flow reserve and myocardial perfusion in patients with coronary artery ectasia: a review through fractional flow reserve combining myocardial contrast echocardiography

ZHU Xi*, CHEN Sha-sha, NING Zhong-ping, CONG Xin-peng, LI Xin-ming.*Department of Cardiovascular Diseases, Zhoupu Hospital, Shanghai Pudong New Area, Shanghai 201318, China.

LI Xin-ming, E-mail: xinmingli6@126.com

Objective To review fractional flow reserve (FFR) and myocardial perfusion by applying FFR combining myocardial contrast echocardiography (MCE) in patients with coronary artery ectasia (CAE) after nitroglycerin administration. Methods The study was approved by the Ethics Committee of Zhoupu Hospital of Shanghai Pudong New Area. CAE patients diagnosed by coronary angiography (CAG) were chosen (n=53), and the changes of flow reserve were detected and reviewed by using FFR (Pd/Pa) before and after nitroglycerin administration. The influence of nitroglycerin on myocardial perfusion was reviewed by using grading of MCE myocardial perfusion imagining. The difference in FFR values and scores of MCE myocardial perfusion imagining of localized and diffuse CAF lesion vessels were compared and analyzed. Results There were 62 CAE coronary arteries in chosen patients, of which there were 44 localized CAE vessels and 18 diffuse CAE vessels. There were 14 vessels (22.6%) were complicated by coronary artery stenosis (over 50%) at the same time. Before nitroglycerin administration, the mean value of FFR was (0.756±0.0554) in localized CAE group and (0.734±0.0877) in diffuse CAE group, and the difference was not significant (P=0.269). After nitroglycerin administration, the mean value of FFR was significantly higher in localized CAE group than that in diffuse CAE group (P<0.001). The mean value of FFR increased significantly (P=0.001), and scores of MCE myocardial perfusion imagining increased significantly too (P<0.001) in CAE vessels complicated by coronary artery stenosis after nitroglycerin administration. Conclusion The effect of nitroglycerin is different on different types of CAE lesions, and flow reserve and myocardial perfusion can be improved in patients with localized CAE and those with diffuse CAE have less efficacy.

Coronary artery ectasia; Fractional flow reserve; Myocardial contrast echocardiography

R543.3

A

1674-4055(2017)06-0682-05

上海市浦东新区卫计委优青项目(PWRq13-05);上海市浦东新区卫计委重点学科项目(PDZx2014-01)

1201318 上海,上海市浦东新区周浦医院心血管内科

李新明,E-mail:xinmingli6@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.11