经皮冠状动脉介入术后≤12个月与>12个月双联抗血小板治疗的Meta分析

朱玉菡，沈晓旭，江其敏， 董昕

经皮冠状动脉介入术后≤12个月与>12个月双联抗血小板治疗的Meta分析

朱玉菡1，沈晓旭2，江其敏3， 董昕4

目的 系统评价经皮冠状动脉介入术后≤12个月双联抗血小板治疗（DAPT）是否优于＞12个月双联抗血小板治疗。方法 计算机检索PubMed、The Cochrane Library（2016年第2期）、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI数据库，搜集有关经皮冠状动脉介入术（PCI）后DAPT时限的随机对照试验，检索时间均从建库至2016年11月。检索采用MeSH主题词和自由词相结合的方式检索。筛选文献、提取资料、评价纳入研究偏倚风险后运用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入12个RCT，共41 728例患者，其中≤12个月DAPT治疗组20 768例，＞12个月DAPT治疗组20 960例。Meta分析结果显示：PCI术后≤12个月DAPT与＞12个月DAPT相比总死亡率明显降低，差异有统计学意义（RR=0.85，95%CI：0.74～0.97，P=0.02）；主要出血风险明显降低，差异有统计学意义（RR=0.61，95%CI：0.42～0.90，P=0.01）；支架内血栓形成风险明显升高，差异有统计学意义（RR=1.78，95%CI：1.19～2.67，P=0.005）；心肌梗死的发生率明显增加，差异有统计学意义（RR=1.68，95%CI：1.48～1.91，P＜0.00001）；心源性死亡、卒中、靶血管再次血管重建术（TVR）和轻微出血风险未见明显增加，差异无统计学意义。结论 短疗程（≤12个月）DAPT治疗可以降低PCI术后患者总死亡率和主要出血风险，但同时也增加了患者支架内血栓形成和心肌梗死的发生。短疗程（≤12个月）DAPT治疗较长疗程（＞12个月）DAPT治疗相比并没有增加PCI术后患者心源性死亡、卒中、TVR和轻微出血的发生率。上述结论仍有待于更多高质量RCT加以验证。

经皮冠状动脉介入；双联抗血小板治疗；Meta分析；随机对照试验

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是临床常见的心血管疾病，其发病率和死亡率均较高。经皮冠状动脉介入术（PCI）是目前冠心病的主要治疗方式之一，临床应用广泛，但PCI术后出现的严重并发症也备受临床关注。双联抗血小板治疗（DAPT）（阿司匹林联合血小板P2Y12抑制剂）是降低PCI术后支架内血栓形成、心肌梗死等并发症的主要措施[1]。2014年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA)建议药物洗脱支架植入后至少需持续12个月的DAPT治疗[2]，但PCI术后DAPT治疗的时限目前仍存在争议[3]，值得临床进一步研究。本文旨在通过检索国内外关于PCI术后时限的随机对照研究，评价≤12个月DAPT与＞12个月DAPT的疗效与安全性，为临床指导PCI术后DAPT的合理时限提供更可靠的理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 PCI术后DAPT患者。

1.1.3 干预措施 试验组：PCI术后短疗程DAPT治疗（≤12个月）；对照组：PCI术后长疗程DAPT治疗（＞12个月）。

1.1.4 结局指标 总死亡率、心源性死亡率、心肌梗死、卒中、可能支架内血栓形成、TVR（靶血管再次血管重建术）、主要出血、轻微出血的发生率。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献；②个案报告、综述、会议论文、文摘；③资料数据错误或不全，联系作者无果的研究；④非中、英文文献。

1.2 文献策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI数据库，检索时间均从建库至2016年11月。检索采用MeSH主题词和自由词相结合的方式检索。英文检索词包括“Percutaneous coronary intervention”、“Coronary stent”、“Dual antiplatelet therapy”、“Random”等；中文检索词包括“经皮冠状动脉介入”、“双联抗血小板治疗”、“随机对照”等。检索策略为：（Percutaneous coronary intervention OR Coronary stent）AND（Dual antiplatelet therapy）AND Random。

1.3 文献筛选、资料提取、偏倚风险评价 由2名评价员独立筛选文献，提取资料并进行纳入研究的偏倚风险评估。如遇分歧，则讨论解决或经由第三方面协助解决。缺乏资料尽量与原作者联系并予以补充。进行文献筛选时首先剔除重复文献，然后阅读文题与摘要，排除病例报告、综述和明显不相关的文献，再进一步阅读全文，排除非RCT和数据不全的文献，最后确定纳入的文献。进行资料提取时采用自制的Excel表格提取，主要提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括文题、第一作者、发表时间等；②研究设计类型及质量评价的主要因素；③试验组与对照组患者基本特征，例如纳入例数、随访时间等；④结局指标和结果测量数据。纳入文献的偏倚风险评估采用Cochrane手册[4]的标准，主要针对以下方面进行评价：①随机分组方案；②分组隐藏；③盲法；④数据完整性；⑤选择性报道；⑥有无其他偏倚。

1.4 统计分析 采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示；连续性变量采用均数差（MD）及95%CI表示。纳入研究的异质性检验采用χ2检验，同时结合I2定量判断异质性大小，若P＞0.1、I2＜50%，可认为多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；如果P≤0.1、I2≥50%，可认为多个同类研究具有异质性，则进一步分析异质性来源，除外明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析。存在明显临床异质性则进行亚组分析和敏感性分析等，Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献2073篇，经逐层筛选后，最终纳入12个RCT[5-16]，共41 728例患者，其中短疗程（≤12个月）DAPT治疗组20 768例，长疗程（＞12个月）DAPT治疗组20 960例。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

图1 文献筛选流程图

2.3.1 总死亡率 共纳入12个RCT[5-16]，异质性检验结果示：P=0.13，I2=33%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异有统计学意义（RR=0.85，95%CI：0.74～0.97，P=0.02）（图2）。

2.3.2 心源性死亡率 共纳入7个RCT[5,9-13,15]，异质性检验结果示：P=0.73，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异无统计学意义（RR=0.98，95%CI：0.78～1.22，P=0.83）（图3）。

2.3.3 心肌梗死发生率 共纳入12个RCT[5-16]，异质性检验结果示：P=0.16，I2=29%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异有统计学意义（RR=1.68，95%CI：1.48～1.91，P＜0.00001）（图4）。

2.3.4 卒中发生率 共纳入11个RCT[5-15]，异质性检验结果示：P=0.61，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异无统计学意义（RR=0.96，95%CI：0.74～1.23，P=0.72）（图5）。

表1 纳入研究的基本特征：≤12个月DAPT治疗组 vs. ＞12个月DAPT治疗组

表2 文献偏倚风险评估表

图2 总死亡率

图3 心源性死亡率

2.3.5 可能支架内血栓发生率 共纳入12个RCT[5-16]，异质性检验结果示：P=0.01，I2=56%；采用随机效应模型Meta分析结果示：差异有统计学意义（RR=1.78，95%CI：1.19～2.67，P=0.005）（图6）。

2.3.6 TVR发生率 共纳入8个RCT[5-10,12,14]，异质性检验结果示：P=0.76，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异无统计学意义（RR=0.89，95%CI：0.72～1.09，P=0.25）（图7）。

图4 心肌梗死发生率

图5 卒中发生率

图6 可能支架内血栓发生率

2.3.7 主要出血发生率 共纳入9个RCT[5-10,12,14,15]，异质性检验结果示：P=0.47，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异有统计学意义（RR=0.61，95%CI：0.42～0.90，P=0.01）（图8）。

2.3.8 轻微出血发生率 共纳入6个RCT[5-6,8-10,15]，异质性检验结果示：P=0.88，I2=0%；采用固定效应模型Meta分析结果示：差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.61～1.47，P=0.80）（图9）。

2.4 敏感性分析 本研究可能支架内血栓形成异质性较大，逐一剔除单个研究，对剩余研究重新进行Meta分析，结果显示合并效应量并未发生明显变化。剔除低质量研究（未明确提及随机抽样方法、分配隐藏及盲法等）后Meta分析结果示≤12个月DAPT组与＞12个月DAPT组差异仍有统计学意义（RR=1.64，95%CI：1.04～2.60，P=0.03）。

2.5 发表偏倚 对各项研究制作漏斗图，结果显示各研究在漏斗图两侧分布基本对称，因此所纳入的研究存在发表偏倚的可能性较小。以心肌梗死发生率为例制作漏斗图（图10）。

图7 TVR发生率

图8 主要出血发生率

图9 轻微出血发生率

图10 基于心肌梗死发生率的漏斗图

3 讨论

本研究共纳入12个前瞻性随机对照实验，其中9个研究为多中心RCT，共41 728例PCI术后患者，其中短疗程（≤12个月）DAPT治疗组20 768例，长疗程（＞12个月）DAPT治疗组20 960例。9个RCT均描述了具体的随机步骤和分配隐藏，2个RCT采用双盲，1个RCT采用单盲，6个RCT均提及具体的失访或退出例数。 纳入研究总体质量较高。

本研究结果显示PCI术后短疗程（≤12个月）DAPT治疗与长疗程（＞12个月）DAPT治疗在心源性死亡率上无明显差异，该结果与以往研究结果一致[17]。但本研究结果发现短疗程（≤12个月）DAPT治疗组患者总死亡率（全因死亡率）较长疗程（＞12个月）DAPT治疗组明显降低，差异有统计学意义。该结果证明PCI术后长疗程（＞12个月）DAPT可能会增加患者总死亡率。本研究结果显示短疗程（≤12个月）DAPT治疗降低了患者PCI术后的主要出血风险，差异有统计学意义，轻微出血的发生风险没有明显降低。但本研究结果也发现短疗程（≤12个月）DAPT治疗虽然降低了PCI术后的主要出血风险，但却增加了支架内血栓形成和心肌梗死的风险，差异均有统计学意义。与既往研究结果一致[18-20]，因此临床上发生心梗或支架内血栓形成可能性较大的高危患者可以适当延长双联抗血小板治疗的时间。在卒中和靶血管再次血管重建术（TVR）的发生风险上两组间无明显差异。

本研究仍存在一定的局限性：①缺乏灰色文献资料，如未发表的研究资料，存在发表偏倚的可能。②纳入的部分文献未明确提及随机抽样的方法、分配隐藏及盲法，存在一定的选择性偏倚和实施偏倚的可能。

综上所述，短疗程（≤12个月）DAPT治疗可降低PCI术后患者总死亡率和主要出血风险，但同时增加了患者支架内血栓形成和心肌梗死的发生。短疗程（≤12个月）DAPT治疗较长疗程（＞12个月）DAPT治疗相比并没有增加PCI术后患者心源性死亡、卒中、TVR和轻微出血的发生率。上述结论有待于更多高质量RCT加以验证。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

Meta-analysis of dual antiplatelet therapy 12 months and ＞12 months after percutaneous coronaryintervention

Z HU Yu-han*, SHEN Xiao-xu, JIANG Qi-min, DONG Xin.*The Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China.

SHEN Xiao-xu, E-mail:ghxiaoxushen@sina.com

Objective To systematically review the duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Methods Database including PubMed, The Cochrane Library, EMbase, Web of Science, CBM, WanFang Data, VIP, CNKI were searched from inception to Nov.2016, to collect RCTs about duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 12 RCTs including 41 728 patients. The ≤12 months’ group has 20 768 patients and the >12 months’ group has 20 960 patients. The result of meta-analysis showed: the ≤12 months’ group significantly reduce the risk of total mortality (RR=0.85, 95%CI: 0.74 to 0.97, P=0.02) and the risk of major bleeding (RR=0.61, 95%CI: 0.42 to 0.90, P=0.01), but significantly increase the risk of stent thrombosis (RR=1.78, 95%CI: 1.19 to 2.67, P=0.005), and the rate of myocardial infarction (RR=1.68, 95%CI: 1.48 to 1.91, P<0.00001). There is no significant difference between the two groups in cardiac death, stroke, TVR, minor bleeding. Conclusion Shorter duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention can reduce the total mortality, major bleeding and increase the stent thrombosis, myocardial infarction rather than cardiac death, stroke, TVR, minor bleeding.

Percutaneous coronary intervention; Dual antiplatelet therapy; Meta-analysis; RCT

R816.2

A

1674-4055(2017)06-0650-05

1100029 北京,北京中医药大学东直门医院;2100700北京,北京中医药大学东直门医院心内科;3100700 北京,北京中医药大学东直门医院ICU;4100029 北京,北京中医药大学

沈晓旭,E-mail:ghxiaoxushen@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.03