运动诱导心肌保护作用的分子机制阐述

张旭

摘 要 目前已知的关于运动诱导的心肌保护作用机制包括以下几个方面：运动诱导热休克蛋白的产生，运动增加心肌抗氧化能力，运动激活内质网应激蛋白的表达，运动使冠状动脉发生了解剖与生理上的变化，运动促进一氧化氮的生成，运动与心脏线粒体的适应性变化，运动激活了细胞自噬，运动改善了肌膜与线粒体上ATP敏感性钾离子通道的功能。但是目前尚不清楚哪种机制对于运动诱发的心肌保护，发挥至关重要的保护作用。目前大多数的研究集中在细胞膜KATP通道，NO的合成和线粒体适应性变化这三个方面，虽然其他机制也参与了心肌保护作用，但并没有受到广泛的研究。本文在不考虑血液与自主神经系统重要适应性变化的情况下讨论上述心肌保护机制的最新研究成果。我们认为更好地了解运动诱发心肌保护现象的分子生物学机制，将有助于研发更有效的治疗方案。

关键词 运动诱导 心肌保护 分子机制 阐述

中图分类号：G804.2 文献标识码：A

1运动诱导心肌热休克蛋白的表达

人们普遍认为运动能增加心肌热休克蛋白（HSP）的表达。洛克等人对大量急性运动对心肌热休克蛋白表达变化的研究结果显示在急性运动开始后的30–60min后热休克蛋白在大鼠心肌中开始表达。目前关于运动与心肌热休克蛋白表达的机制联系尚不明确。然而运动产生的各种应激条件，包括热应激、缺氧、细胞内pH值降低，反应性氧和反应性氮（ROS和RNS）的产生，细胞内葡萄糖与糖原储备减少，细胞质中钙离子浓度升高与心肌细胞的拉长都可以促进心肌热休克蛋白（HSP）的升高。通过对热休克蛋白（HSP70）家族的进一步研究，发现了一些热休克蛋白如HSP10、HSP40、HSP60和HSP90在运动诱导的心肌保护中扮演关键角色。已知热休克蛋白（HSP72）在心肌缺血的情况下可以保证线粒体的正常功能，保护细胞心肌，避免心肌细胞发生凋亡。尽管运动诱导了热休克蛋白HSP72的产生，但仍有部分研究证明运动诱导的心肌保护现象与热休克蛋白家族的产生无关。Hamilton等人提出在运动诱导的心肌保护作用中MnSOD扮演关键的角色，发挥作用，而不是表达升高的热休克蛋白（HSP72）。Quindry等人的研究同样证明了，在心肌缺血再灌注损伤中，心肌保护现象与热休克蛋白家族的生成无关。以上研究提示我们，运动对心肌的保护作用可能存在多种信号通路。

2运动与心肌的抗氧化能力

细胞内存在着复杂的抗氧化系统（酶类和非酶类），他们通过协同作用保护细胞或组织免受体内氧自由基的伤害。机体内最有效的抗氧化酶包括，谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶与超氧化物歧化酶；而非酶类抗氧化剂包括：维生素C、维生素E与硫醇抗氧化剂（谷胱甘肽，硫氧还蛋白）。其中任一抗氧化剂均与体内产生的氧化物反应，来产生更少的对机体有害的物质。超氧化物歧化酶通过促进超氧化物与氧产生的自由基的发生歧化作用来保护细胞。而谷胱甘肽过氧化物酶通过减少谷胱甘肽，减少H2O2转化成氧化谷胱甘肽和水来保护细胞免受自由基的损伤。谷胱甘肽在机体中还可以去除氧自由基，促进维生素C、维生素E的循环利用。过氧化氢酶将过氧化物（H2O2）转化为水与氧气，保护细胞。运动对心肌细胞抗氧化酶活动的影响已经得到了大量研究，然而却得到多种不同的结论，例如一些研究表明，运动提高了谷胱甘肽过氧化物酶的活性，另一些研究则显示没有变化，类似的情况还发生在心肌过氧化氢酶的研究结果上。目前虽然没有关于这种现象的统一解释，但是我们认为可能是由于不同的运动方案导致的（不同的运动强度与时间）结果差异。将心肌保护与运动联系起来的直接证据是超氧化物歧化酶（SOD）。运动会导致SOD活性的提高已经成为大家的一个共识，即使是短时的耐力运动也会导致SOD活性的快速上升。经研究发现沉默MnSOD基因导致，运动诱导的心肌保护作用消失。例如，Yamashita等人报道，抑制运动导致的MnSOD浓度升高，会使心肌保护作用消失。与Hamilton等人的发现一致，他们推论MnSOD在心肌缺血再灌注损伤导致的心律不齐中扮演关键作用。相反的是，Lennon等人报道，运动导致的MnSOD水平升高，在心肌顿抑中并不发挥关键作用，有可能是运动导致的心肌保护在心肌顿抑中的作用不同于心率失调与心肌梗死。

3心脏侧支循环

运动诱发冠状动脉的适应过程有两个方面：（1）新生毛细血管的生成，这是毛细管网的扩张形成新血管的过程，并且发生在毛细血管与小阻力动脉上，但不在大动脉上發生，（2）动脉生成，是已有血管容积的扩大。

新生毛细血管的生成：据推测，耐力运动既通过刺激已存在的内皮细胞的分化又通过刺激骨髓来源的内皮祖细胞和单核细胞或巨噬细胞衍生的血管生成细胞来实现血管生成作用；一些报道表明体育活动提高了正常人与心脑血管病人内皮祖细胞的动员。事实上，新生血管的生成受到血管生长因子平衡的调控（2）动脉生成：运动训练可以增加大动脉、小动脉以及动脉导管的直径。运动诱发毛细血管的另一个改变就是开启与维持动脉生成作用。动物实验与临床观察证实了运动训练与毛细血管直径增大的联系。一项研究表明，8周的训练计划增加了慢性冠状动脉综合征（左心室射血分数低于40%）低剂量强心剂的释放。这意味着短期运动可以提高缺血性心肌病病人的生活质量，通过轻度到中度的体育活动增加左心室收缩能力。此外8位患有冠心病和心绞痛的患者完成了11-15周的耐力运动。心率与动脉收缩压在运动后心绞痛阈值升高，提示运动中心肌最大供氧量提高。

4环氧化酶—Ⅱ与心肌保护现象

心肌抵抗缺血的预处理包括两个阶段：第一阶段，从缺血的刺激开始，维持2—3个小时，主要是腺苷与缓激肽的释放。第二阶段，从运动后12小时开始，维持3-4天。（下转第126页）（上接第124页）这一阶段包括多种信号通路的激活，包括心肌环氧化酶—Ⅱ与iNOS，在心肌缺血再灌注损伤中保护心肌收到损害。与缺血预处理一样，不管是短期还是长期的运动干预都可以产生同样的心肌保护作用，对抗再灌注损伤。在运动与缺血预适应中，环氧化酶—Ⅱ与iNOS一样在第二阶段发挥抵抗心肌梗死与心肌顿抑的重要作用。

5运动与内质网应激蛋白

另一个心肌保护作用机制的候选解释是内质网应激蛋白。在心肌缺血再灌注损伤中，内质网应激蛋白通过调控胞质钙离子与折叠蛋白保护细胞的合成代谢。在心肌缺血再灌注损伤中，内质网蛋白功能的缺失会导致线粒体依赖与非线粒体依赖的细胞死亡。最重要的两种应激蛋白是Grp78和Grp94，它们属于热休克蛋白家族，在氧化应激与钙负荷超载时过表达。Martindale等人发现在心肌缺血再灌注损伤中蛋白不折叠被激活，导致Grp78和Grp94表达升高，减少细胞凋亡现象的发生。在心肌缺血再灌注损伤中应激蛋白过表达保护内质网抵抗缺血再灌注损伤侵袭。然而在短期运动干预中没有发现内质网应激蛋白的升高，提示，短期运动诱导的心肌保护现象可能与内质网应激蛋白的产生有关。

6运动与自噬

自噬在真核生物中普遍发生，是一种动态的过程。自噬帮助维持细胞合成与分解的平衡。自噬分为三个阶段，一，自噬泡的形成；二，自噬泡与溶酶体融合形成自噬溶酶体；三，自噬溶酶体中的底物被降解。自噬在能量供应紧急情况下将细胞内受损的细胞器与错误折叠的蛋白降解为氨基酸的过程中发挥关键作用。简单来说，自噬在细胞能量短缺的情况下，可以降解蛋白满足合成作用的需要。运动诱导的自噬功能提高可以降低多种慢性疾病的发病率。心肌在缺血环境中维持正常功能有自噬过程的参与。

7讨论

我们认为运动诱导的心肌保护现象涉及多种信号通路与机制，在探讨运动对心肌保护作用时，从多个方面综合考虑比较更科学、客观，相应的研究机制还需要更深层次的研究。

参考文献

[1] 马继政. 运动诱导心脏保护机制[J].辽宁体育科技，2009，（03）：29-31.

[2] 李宏伟，王保平.运动预适应与心肌细胞的保护[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，（24）：4740-4744.