早期目标指导治疗达标后不同胸腔内血容量指数指导液体管理对脓毒性休克患者心肺功能的影响

孟东亮　孙雪东　应利君

[摘要] 目的 探讨脓毒性休克患者早期目标指导治疗（EGDT）达标后在脉搏指示连续心输出量监测技术（PiCCO）测定的胸腔内血容量指数（ITBVI）指导下采取不同液体管理方式对患者心肺功能的影响。方法 选择2014年7月～2016年6月入住我院重症医学科，符合纳入标准的脓毒性休克患者65例，按EGDT方案复苏，同时在入科后6 h内开始PiCCO监测，达标后随机分为液体限制组和液体非限制组，并采集病例相关数据。动态检测并比较两组患者入科后不同时段液体出入量、胸腔内血容量指数（ITBVI）、心输出量指数（CI）、血管外肺水指数（EVLWI）、肺血管通透性指数（PVPI）、血清B型钠尿肽（BNP）等指标。记录并比较两组患者机械通气时间、住ICU时间等。 结果 入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h，两组间液体入量、每日液体平衡量（入量-出量）、ITBVI、EVLWI、BNP比较差异有统计学意义（P<0.05），而CI、PVPI比较差异无统计学意义（P>0.05）。液体非限制组的EVLWI与ITBVI、EVLWI与BNP均成正相关（P<0.05）。液体限制组使用呼吸机时间、住ICU时间均少于液体非限制组（P<0.05）。 结论 利用略低于正常的ITBVI指导EGDT达标后限制性液体管理，可改善脓毒性休克患者心肺功能，减少肺水产生，缩短机械通气时间和住ICU时间。

[关键词] 脓毒性休克；液体管理；脉搏指示连续心输出量监测技术；胸腔内血容量指数；B型钠尿肽

[中圖分类号] R541.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）17-0076-06

[Abstract] Objective To explore the influence of PiCCO-measured ITBVI-guided fluid management after satisfied EGDT on cardio-pulmonary function of patients with septic shock. Methods 65 patients with septic shock treated in our unit from July 2014 to June 2016 were selected. The patients were given EGDT and their PiCCO were monitored 6 hours after admission. When the result of EGDT was satisfied， the patients were randomly divided into fluid restriction group and fluid non-restriction group， and their data were collected. The intake and output of fluid， ITBVI， CI， EVLWI， PVPI， and serum BNP at different time were dynamically monitored and compared between two groups. The duration of mechanical ventilation and ICU stay were also recorded and compared. Results There were significant differences in intake and output of fluid， daily fluid balance（intake-output）， ITBVI， EVLWI， and BNP between two groups at 24 h， 48 h， 72 h， 96 h， and 120 h after admission （P<0.05）， while there was no significant difference in CI and PVPI （P>0.05）. In the fluid non-restriction group， the EVLWI had a positive correlation with ITBVI， and EVLWI showed a positive correlation with BNP（P<0.05）. The duration of breathing machine application and ICU stay were significantly shorter in the fluid restriction group than in the fluid non-restriction group（P<0.05）. Conclusion Application of ITBVI （slightly lower than normal） in guidance of restricted fluid management after satisfied EGDT can improve the cardio-pulmonary function of patients with septic shock， reduce edema in lungs， and shorten the duration of breathing machine application and ICU stay.

[Key words] Septic shock； Fluid management； PiCCO； ITBVI； B-type natriuretic peptide

脓毒性休克是重症医学科常见的也是病死率较高的一种复杂的临床综合征，其主要的病理生理学改变为有效循环血量减少。早期快速及时的液体复苏是脓毒性休克的关键治疗措施，目的是增加心脏前负荷，提高心输出量，保证有效的组织灌注和氧供，从而防止MODS的发生[1]。及时的早期目标指导治疗（early goal-directed therapy，EGDT）是脓毒性休克重要的循环支持手段之一[2]。但是，尽管脓毒性休克的治疗提倡EGDT，EGDT达标却并不意味着液体管理的终结。因为相对于较长的脓毒性休克病程，所谓“黄金6 h”的EGDT只是治疗初始的短暂阶段；而液体治疗始终伴随着严重脓毒症和脓毒性休克治疗的全过程，尤其是入住ICU的严重感染患者往往继发肺损伤、心功能不全或者肾功能不全并在治疗过程中逐渐显现[3]。然而，迄今为止，脓毒性休克患者EGDT达标后该采取怎样的液体管理方式，仍存在争议[4]。本研究旨在笔者既往研究基础上，进一步探究脓毒性休克患者EGDT达标后在脉搏指示连续心输出量监测技术（pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO）测定的胸腔内血容量指数（intrathoracic blood volume index，ITBVI）指导下采取不同液体管理方式与患者心肺功能变化的关系及其成因。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年7月～2016年6月收住我院重症医学科，符合纳入标准的脓毒性休克患者65例。纳入标准参照2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南的脓毒性休克诊断标准[5]：①有明显的感染灶；②存在全身炎症反应综合征（SIRS）；③经过充分液体复苏后仍存在不能用其他原因解释的收缩压<90 mmHg或较基础血压值下降幅度超过40 mmHg或平均动脉压（MAP）<60 mmHg；④伴有组织灌注不足的表现，如酸中毒、少尿（尿量<30 mL/h）超过1 h、急性意识障碍等。排除标准：既往有肾功能不全病史和血液透析史；6 h内EGDT未达标；后续继发呼吸机依赖的脓毒性休克患者。所有患者治疗均遵照2012年SSC诊疗指南推荐意见。本项临床研究经绍兴市人民医院伦理审查委员会批准，严格遵守医学伦理学规范进行研究。

1.2 方法

1.2.1 早期目标指导下的液体复苏 65例患者入科明确脓毒性休克诊断后，立即予中心静脉置管、血流动力学监测，按EGDT方案进行液体复苏。EGDT目标是要求6 h内达到：CVP 8～12 mmHg，机械通气12～15 mmHg；平均动脉压≥65 mmHg；尿量≥0.5 mL/（kg·h）；中心靜脉血氧饱和度≥70%。复苏统一为先晶体后胶体。除此之外，所有患者均常规进行病因处理、抗感染、维持电解质酸碱平衡、营养支持及对症治疗。本组所选患者均予以呼吸机支持治疗；入科后6 h内通过股动脉留置PiCCO导管，开始PiCCO监测。

1.2.2 液体复苏达标后分组设计 6 h内EGDT达标后，将患者随机分成2个治疗组，分别接受2种不同治疗策略，各5 d。两种治疗策略：①液体限制组（A组）：适当应用血管活性药物以减少或限制液体入量，必要时给予利尿剂，维持ITBVI 700～850 mL/m2；②液体非限制组（B组）：尽量减少血管活性药物的用量而以较大量补液来维持血压，维持ITBVI 850～1000 mL/m2。两组中有明确的规则指导液体、利尿剂和多巴胺的使用。如除了要达到设定的PiCCO监测目标，还有其他指导液体管理的参数：尿量≥0.5 mL/（kg·h），血压（MAP≥65 mmHg）。

1.3 数据采集

记录所有入选的脓毒性休克患者的年龄、性别、急性生理和慢性健康状况评分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、全身性感染相关性器官功能衰竭评分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）、每天液体入量和出量，并同时记录EGDT达标时及达标后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h的PiCCO监测数值：胸腔内血容量指数（ITBVI）、心输出量指数（CI）、血管外肺水指数（EVLWI）、肺血管通透性指数（PVPI）。记录脱离呼吸机时间、住ICU时间。

1.4 各时段血清BNP测定

入科后0 h、EGDT达标时、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h，分别采集静脉血4 mL，无菌管收集。血标本以离心半径12 cm、3000转/min的速度离心10 min，取上清液放置于-20℃的冰箱中保存。统一检测，避免反复冻融。采用化学发光微粒子免疫检测法（CMIA，试剂盒来自美国Abbott公司）测定BNP。所有实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件包处理。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，组内各时间点数值与基线值比较采用重复测量设计资料的方差分析；计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

65例脓毒性休克患者，液体限制组（A组）共33例，男18例，女15例，年龄区间23～83岁，平均年龄（52.5±14.1）岁；液体非限制组（B组）32例，男17例，女15例，年龄区间26～81岁，平均年龄（50.6±12.9）岁。两组患者的性别构成、年龄、入科时APACHE Ⅱ评分和SOFA评分差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组液体出入量的比较

A组5 d内每天液体入量明显少于B组（P<0.05）。两组患者在第1天、第2天液体出入量均呈正平衡；A组入量少于B组（P<0.05），两组出量比较无显著性差异（P>0.05）。第3天至第5天A组呈液体负平衡，B组呈液体正平衡，两组的出量、入量比较差异有统计学意义（P<0.05）。5 d内两组患者每日液体平衡量（入量-出量）比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组使用呼吸机时间、住ICU时间的比较

A组使用呼吸机时间、住ICU时间较B组明显缩短（P<0.05）。见表3。

2.4 两组EGDT达标时、入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h时PiCCO监测值比较

EGDT达标时两组患者PiCCO监测值比较差异无统计学意义（P>0.05）。入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h两组间CI值、PVPI值比较差异无统计学意义（P>0.05），而A组的ITBVI、EVLWI明显低于同期B组监测值（P<0.05）。以EGDT达标时EVLWI检测值为基线值，B组患者达标后各时间点EVLWI检测值与基线值比较差异有统计学意义（P<0.05），且呈逐渐升高趋势。见表4。

2.5 两组入科时、EGDT达标时、入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h时BNP检测值比较

入科时、EGDT达标时两组间BNP检测值比较差异无统计学意义（P>0.05）；入科后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h各时段A组的BNP检测值明显低于同期B组检测值（P<0.05）。以EGDT达标时BNP检测值为基线值，B组患者达标后各时间点BNP检测值与基线值比较差异有统计学意义（P<0.05），且呈逐渐升高趋势。见表5。

2.6 液体非限制组EVLWI与PVPI、ITBVI、BNP的相关性

相关性分析结果显示，B组EVLWI与PVPI无相关性（r=0.19，P>0.05），EVLWI与ITBVI成正相关（r=0.65，P<0.05），EVLWI与BNP成正相关（r=0.77，P<0.05）。见表6。

3 讨论

针对脓毒性休克的液体管理，EDGT有明确的复苏目标，给出的时限是6 h内达标，这可能需要大量补液，并且为维持这样的目标而需要更多的液体；而EGDT达标后的液体管理却没有明确评估意见，可能会继续习惯性非限制补液，从而导致容量负荷过重，并直接影响到脓毒性休克患者的预后。Kelm等[6]的研究显示EGDT方案存在普遍性的液体超负荷情况，并且与住院费用和预后不良有关。罗金龙等[7]的研究也显示，即使EGDT成功，如果后续液体管理失当，仍可能导致脓毒性休克患者病死率上升。

通过PiCCO监测的ITBVI，因其不受呼吸运动和心肌顺应性影响而优于传统的中心静脉压监测，可作为独立的心脏前负荷预测指标，用于脓毒性休克患者的容量监测与管理[8]。但由于脓毒性休克往往存在血流动力学紊乱、心脏抑制等问题，ITBVI的正常参考值是否适用于此类患者仍存在疑问。笔者此前的同类型研究结果显示：在EGDT达标后的脓毒性休克患者的液体管理过程中，与正常ITBVI液体非限制组[维持ITBVI（850～1000）mL/m2]比较，低ITBVI液体限制组[维持ITBVI（700～850）mL/m2]的机械通气时间、住ICU时间均明显缩短，且继发脏器功能衰竭或死亡的风险没有明显升高[9]。然而，由于认识水平限制，未进一步探讨其成因。

本次研究的结果显示：液体非限制组机械通气时间、住ICU时间均较液体限制组延长，与此前的研究结果相一致。肺水增多引起的隐匿性肺水肿可能是导致此结果的原因之一。肺水肿依据其形成机制可分为压力增高型肺水肿和通透增高型肺水肿[3]。PiCCO监测的血管外肺水指数（extra vascular lung water index，EVLWI）是目前为止监测肺水肿最具特异性的量化指标，可用来预测肺水肿的发生；肺血管通透性指数（pulmonary vascular permeability index，PVPI）有助于鉴别肺水肿类型[10]。传统观点认为：脓毒性休克继发的肺水肿主要是由于肺内外炎性介质激活导致肺血管内皮细胞损伤、通透性增加所导致[11]。而本次研究中却发现两组患者EGDT达标后肺血管通透性均明显好转并迅速恢复正常，各时段PVPI比较差异无统计学意义，推测可能与液体复苏后灌注改善以及激素等药物应用有关，也与国内外相关研究结果相符[12，13]；同时本研究结果显示EGDT达标后液体非限制组的EVLWI随ITBVI的升高呈逐渐升高趋势，明显高于同期液体限制组的EVLWI。由此进一步推断，两组患者同时段EVLWI的差异产生原因，主要是由于承受不同的容量负荷压力所致：液体非限制组每天液体入量明显多于液体限制组；液体限制组第3天至第5天呈液体负平衡，而液体非限制组则持续呈液体正平衡。通过相关性分析也发现液体非限制组EVLWI与ITBVI成正相关（r=0.65，P<0.05），EVLWI与PVPI无相关性（r=0.19，P>0.05），提示液体非限制组的EVLWI值呈逐渐升高趋势，原因是由于其不断增加的容量负荷导致的肺血管内高静水压，而非脓毒性休克自身导致的肺血管高通透性改变。

除容量因素外，可能导致肺水增多的另一个重要因素为心肌损伤或心功能不全[11]。现有研究表明，相对于其他器官功能而言，心血管功能对脓毒症患者预后的影响最大；脓毒性休克由于其“高排低阻”的血流动力学特点，CI尚能维持正常，但心功能不全可能已经存在，心脏超声检查发现约50%的脓毒性休克患者存在心脏抑制[14]。而容量与心功能似乎是存在矛盾的两个方面，也是临床治疗的一个难点。B型钠尿肽（B-type natriuretie peptide，BNP）是一种利尿钠多肽，主要由心房和心室肌细胞感受压力和容量负荷后分泌，在调节体液电解质平衡、平衡血管压力、调节体液量方面起着重要作用。Donnino等[15]回顾EGDT的研究时发现，高BNP组较低BNP组的APACHE II评分高、预后差。另有多项研究也证实脓毒性休克患者BNP增高，预后差[16-18]。因此有学者提出将血清BNP值作为考察脓毒症心脏功能抑制，评估严重脓毒症和脓毒性休克预后的标志物[19]。

脓毒症患者血清BNP水平升高的机制是多种因素共同导致的，目前认为心肌抑制、损伤及心功能不全是导致脓毒症患者BNP增高的主要原因。另外，血清BNP值升高还受脓毒症时液体复苏、血管活性药物应用、机械通气以及肾功能等其他因素的影响[20]。Papp等[21]的研究发现部分不伴有心功能不全的脓毒症患者BNP值升高，考虑炎症反应对BNP升高也有一定作用。过量补液可能加重缺血再灌注损伤和血管内皮细胞损伤，进一步激活炎症反应，导致BNP值上升。对比本研究中两组患者的同期BNP监测数据可发现，液体非限制组的BNP值明显高于液体限制组，而且纵向觀察可发现液体非限制组的BNP值呈逐渐升高趋势；同时，相关性检验提示液体非限制组的EVLWI与BNP成正相关（r=0.77，P<0.05）。由此一方面提示对于脓毒性休克患者，即使补液时维持ITBVI在“正常范围”850～1000 mL/m2内，仍可能导致肺水增多，同时心脏容量负荷也进一步加重，导致心肌损伤或心功能不全风险提高，另一方面提示此种风险随液体正平衡时间的延长持续存在且日渐明显，肺水增多与心功能不全互为因果，进一步导致冗余的液体无法及时清除，对脓毒性休克患者的预后产生不利影响。维持ITBVI 700～850 mL/m2，将EVLWI、BNP维持在正常范围内，有助于减少机械通气时间并缩短住ICU时间；而且，根据笔者此前的研究，对于EGDT达标后的脓毒性休克患者，维持ITBVI 700～850 mL/m2，已可保证脏器的有效灌注，并未导致脏器功能衰竭或死亡风险的明显升高[9]。

综上所述，我们认为，对于脓毒性休克患者，早期进行目标性液体复苏，达标后在PiCCO监测下维持ITBVI 700～850 mL/m2并予限制性液体管理策略，可缩短机械通气时间和住ICU时间，减轻患者经济负担，可能较传统意义上的维持ITBVI“正常范围”850～1000 mL/m2更具合理性。其机制可能为脓毒性休克患者往往存在心血管功能抑制、心脏舒缩张功能异常，对容量变化的反应性也较正常人敏感脆弱，在此基础上若继续维持ITBVI正常值可能导致肺水肿和心肌损伤的风险增加，从而导致机械通气时间和住ICU时间延长。但本研究样本量偏小，有待后续进行大样本前瞻性队列研究进一步探讨。

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（收稿日期：2017-02-14）