孕晚期孕妇无乳链球菌感染转归情况及对新生儿的影响

2017-07-18王洁陈创鑫

中国现代医生 2017年17期

王洁　陈创鑫

[摘要] 目的探討孕晚期孕妇无乳链球菌感染转归及对新生儿的影响。方法选取 2015年11月～2016 年11月在我院登记建档的孕妇共800例，采集孕晚期孕妇生殖道标本并针对性进行无乳链球菌培养及药物治疗，探讨孕晚期妇女无乳链球菌的感染转归情况，并根据培养结果分为观察组与对照组，其中观察组为无乳链球菌培养阳性，对照组为无乳链球菌培养阴性，监测及比较两组新生儿无乳链球菌感染情况。结果 800例建档孕晚期孕妇共检测出48例无乳链球菌培养阳性，阳性率达6.00%；无乳链球菌药敏试验耐药性较高的三种抗生素依次为四环素56.25%、阿奇霉素45.83%、红霉素33.34%，对阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松耐药性依次降低，亚胺培南、利奈唑胺、万古霉素三种抗生素未发现耐药；观察组新生儿无乳链球菌感染率明显高于对照组（P<0.05）。结论孕晚期孕妇无乳链球菌培养阳性率增高，母婴垂直传播是围生期新生儿感染首要途径，必须及时根据微生物室药敏进行联合抗感染治疗，微生物室药敏结果是临床合理使用抗生素的客观依据，有效控制GBS的传播，明显降低围生期新生儿的死亡率及致残率。

[关键词] 无乳链球菌；孕晚期孕妇；耐药性；围生期；新生儿

[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）17-0024-04

[Abstract] Objective To investigate the outcome of streptococcus agalactiae infection in pregnant women in the late pregnancy and its effect on newborns. Methods A total of 800 pregnant women who registered files in our hospital from November 2015 to November 2016 were selected. The pregnant women's reproductive tract specimens were collected and were targeted for streptococcus agalactiae culture and drug therapy. The infection outcome of streptococcus agalactiae women in late pregnancy was explored. The patients were divided into observation group and control group according to the culture results， the observation group was positive for streptococcus agalactiae， and the control group was negative for streptococcus agalactia. The neonatal streptococcus agalactiae infection between two groups was monitored and compared. Results A total of 48 cases of streptococcus agalactia culture positive were detected in 800 pregnant women with files， and the positive rate was 6.00%. The three antibiotics with high drug resistance in streptococcus agalactia susceptibility test were tetracycline（56.25%）， azithromycin（45.83%） and erythromycin （33.34%）. The drug resistance of streptococcus agalactia to amoxicillin， cefuroxime and ceftriaxone decreased in descending order； and the antibiotics including imipenem， linezolid， vancomycin did not find resistance. The infection rate of neonatal streptococcus agalactiae in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The positive rate of streptococcus agalactia culture in pregnant women in the late pregnancy is higher， and the vertical transmission of maternal and infant is the primary route of perinatal neonatal infection. It must be treated by joint anti-infective treatment according to timely antimicrobial susceptibility in microbiological room. Microbial room drug susceptibility results are the objective basis for rational use of antibiotics， which effectively controls the spread of GBS， and significantly reduces perinatal neonatal mortality and morbidity.

[Key words] Streptococcus agalactiae； Pregnant women in late pregnancy； Drug resistance； Perinatal period； Newborns

上世纪70年代末，有关报道[1]称无乳链球菌，也称为B族链球菌（group B streptococcus，GBS）是出生3 d内新生儿宫内感染的主要病原菌之一。经产道顺娩的围生期新生儿，一旦孕晚期检测发现母体泌尿生殖道或（和）下消化道携带GBS寄生菌，产道顺娩过程中几乎约有半数以上围生期新生儿可携带该菌，进而会引发更严重的新生儿感染[2]临床症状。感染无乳链球菌的高危儿，多数在出生后24～72 h内马上出现不典型临床症状，主要表现为嗜睡、拒乳、喂养困难、体温不稳定、呼吸暂停、呕吐、腹胀及其他败血症[3]的症状，早期诊断较困难。新生儿感染多为新生儿败血症、新生儿重症肺炎[4]和新生儿化脓性脑膜炎[5]的前驱病因，病死率和致残率较高，愈后常遗留有远期后遗症，可能存在严重神经系统后遗症，如失聪、失明、发育落后及脑性瘫痪[6]（Cerebral Palsy，CP）。美国疾病控制预防中心（CDC）与美国妇产科协会（ACOG）、美国儿科协会（AAP）联合制定孕晚期孕妇[7]《围产期B族链球菌相关疾病预防指南》，并规定对孕晚期35～37周孕妇进行GBS生殖道的常规培养筛查。

上世纪70年代后，欧美国家就是采用了规范、系统、有效的早期预防干预措施，由GBS引起的严重围生期新生儿[8]感染及后遗症的发病率终得到强而有效的控制。目前鉴于我国国情，孕产妇人群孕晚期常规生殖道标本培养筛查GBS并未能全面推广普及，不同地区检验方法学未能统一规范，比较资料研究数据较少。此前本院妇产科根据国内外研究经验针对孕晚期孕妇开展生殖道标本GBS的培养筛查，从而达到明显降低临床GBS感染率的目的。临产前取得的GBS阳性培养筛查结果，对孕晚期孕妇分娩前、分娩时进行有效的抗生素药物治疗，大大降低了早产率、围生期新生儿病死率及致残率。当前多数研究显示无乳链球菌感染围生期新生儿最主要的传播感染途径是母婴垂直接触传播。概而言之，孕晚期对登记建档孕妇进行针对性生殖道标本行无乳链球菌培养筛查以及耐药性实验，明显降低围生期新生儿的死亡率及致残率，关系到国计民生。本次研究针对本地区孕晚期孕妇生殖道标本GBS感染率及耐药性的临床情况及对围生期新生儿近期及远期的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究选择2015年11月～2016年11月期间确诊妊娠在我院登记建档的孕妇共800例。本次研究所有孕晚期孕妇均常规接受生殖道标本GBS培养，根据生殖道标本培养结果将GBS培养阳性的怀孕晚期孕妇共48例设为观察组，采用电脑随机选择生殖道标本GBS培养阴性的孕晚期孕妇共48例设为对照组。两组孕妇年龄均在23～30岁之间，排除宫外孕、生殖道畸形[9]、妊娠期糖尿病[10]、妊娠期高血压[11]等其他影响因素，孕妇年龄、孕周、产次等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 标本采集

采集所有孕晚期孕妇生殖道分泌物。留取观察组及对照组初生新生儿的脐静脉血标本行常规培养，血标本培养阳性时及时采集静脉血标本行培养。

1.3菌株获取、培养及鉴定

记录孕晚期产妇姓名、年龄、获取标本日期、标本来源、住院号及GBS菌株编号，由广东省汕头市妇幼保健院检验科微生物室分离并提供GBS菌株。GBS菌株分离培养及鉴定方法为：将菌株接种于血琼脂平板上进行分离培养，将培养基置于35℃、5% CO2的培养箱中培养18～24 h。挑选可疑菌落（形成灰白色、表面光滑、有乳光、圆形、β溶血的菌落、部分无β溶血环的菌落），使用3%过氧化氢进行触酶试验，对结果阴性者进行CAMP试验，指示菌株为金黄色葡萄球菌ATCC 25923（购自卫生计生委临床检验中心）。仪器鉴定：培养方法同CAMP试验，将可疑菌落溶解于2 mL 0.45% 生理盐水中，使用全自动微生物分析仪（型号：VITEK 2 Compact，法国BioMerieux）鉴定GBS菌株，质控菌株选择金黄色葡萄球菌ATCC 25923、铜绿假单胞菌ATCC 27853（购自卫生计生委临床检验中心）。CAMP试验阳性与仪器鉴定阳性二者均符合则确认为无乳链球菌菌落。

1.4 耐药性检测

使用法国生物梅里埃公司全自动微生物分析仪（型号：VITEK 2 Compact，法国BioMerieux）进行耐药性检测，革兰细菌药敏卡片（VITEK 2 AST-GP67 Test Kit；法国BioMerieux，Inc；生产批号：1320165203），药物敏感性判定均采用美国临床实验室标准委员会（CLSI）2010年标准进行，分为敏感（S）、中介（I）、耐药（R）。耐药率=R/（R+I+S）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕晚期孕妇生殖道标本培养结果

800例孕晚期孕妇生殖道标本共检测出48例GBS培养阳性，阳性率为6.00%。

2.2 孕晚期孕妇生殖道标本GBS的耐药性分析

GBS药敏试验耐药性较高的三种抗生素依次为四环素56.25%、阿奇霉素45.83%、红霉素33.34%，对阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松耐药性依次降低，亚胺培南、利奈唑胺、万古霉素三种抗生素未发现耐药。见表2。

2.3 两组母婴失访率比较

观察组母婴及对照组母婴均由孕龄35周随访至生后42 d 返院健康体检，观察组母婴48例失访6例，对照組母婴48例失访9例，两组母婴失访率比较无统计学差异（χ2=0.89，P>0.05）。

2.4生殖道标本GBS培养阳性的孕晚期孕妇对围生期新生儿GBS临床感染率的影响

观察组48例围生期新生儿共发现15例GBS血培养阳性，约占总体31.25%，对照组48例围生期新生儿共发现3例血培养阳性，约占总体6.25%。观察组围生期新生儿GBS血培养阳性率明显高于对照组围生期新生儿GBS血培养阳性率，两组比较有统计学差异（χ2=4.16，P<0.05）。

3讨论

无乳链球菌是人体中常见的条件致病菌，属于成年妇女下消化道和泌尿生殖系统的正常寄生菌[12]，有研究报道正常成年妇女的阴道与直肠内无乳链球菌培养检出率超过三分之一。孕晚期孕妇常伴随泌尿生殖道酸碱度改变、阴道肌肉松弛、免疫功能下降等原因，作为泌尿生殖道正常寄生菌无乳链球菌可通过逆行途径上行感染孕晚期孕妇子宫宫体内膜、羊水、胎盘、脐带、胎膜及胎儿本身，对孕晚期孕妇身体健康及宫内胎儿生长发育造成不可预估的影响，感染严重者甚至会导致早产、宫内缺氧[13]、胎死宫内等，现有研究报道表明，白色念珠菌以及无乳链球菌是现阶段最重要条件致病菌之一，孕晚期围产期生殖道社区感染的最常见无乳链球菌，所以，生殖道常规标本培养检测无乳链球菌在孕晚期孕妇人群中普遍推广进行意义重大，影响到围生期新生儿优生优育这等国计民生，我国进行开展产前孕龄28周后随机生殖道无乳链球菌常规取样标本培养检测，在孕晚期孕妇明显较国外发达国家晚，微生物室分离阳性率比较国外文献报道明显偏低。近年来随着对该项目的深入开展及临床医师对其重新认识及重视，对仪器设备的引进更新和临床针对性开展孕晚期生殖道无乳链球菌感染科普教育及专业培训，我国孕晚期妇女生殖道无乳链球菌常规标本培养普及率明显稳步上升，不过，国内各个省会地区的分离阳性率差距仍存在显著差异，其中南宁报道携带率最高达到29.2%，上海携带率11.2%，厦门最低仅为2.8%。本次研究本院孕晚期孕妇生殖道无乳链球菌常规标本培养检测阳性率6.00%，明显高于厦门微生物室培养阳性率，但仍明显与上海微生物室培养阳性率存在差距，三者之间存在的差距，我们必须结合各个区域经纬度、海拔、空气湿度、生活习惯、设备仪器水平综合考虑。

通过垂直传播感染围生期新生儿是无乳链球菌最主要的感染传播途径，感染将会给初生新生儿各大系统主要神经系统带来不可预估的严重的脑损伤[14]及器官功能衰竭[15]，甚至在患儿的远期生长发育遗留有不可逆转的严重神经系统后遗症，现有国内多篇文献报道围生期新生儿宫内确诊感染无乳链球菌的生后即出现败血症等臨床症状，多数伴有多器官衰竭，其病死率及致残率几乎超过就诊患儿的半数。本次研究数据表明，观察组高危儿初生时感染无乳链球菌的几率明显高于同等条件下的对照组围生期新生儿，而且感染严重程度及发病时间均超过对照组围生期新生儿，由此可见，孕晚期孕妇一旦感染无乳链球菌，必定会大大增加围生期新生儿无乳链球菌感染率。通过本次研究，我们认识到对于孕晚期感染无乳链球菌的该类孕妇应该常规在孕晚期（34～36孕周后）、分娩过程（产程发动或破膜后）进行早期系统经验性干预治疗，从而达到明显降低围生期新生儿合并无乳链球菌感染发生率的目的。既往多数研究报道提示无乳链球菌临床对多数头孢类以及合成青霉素等抗生素敏感，早期临床均以经验性用药为主，较少规范性进行微生物室培养行药物敏感性实验而针对性用药，但是孕晚期孕妇作为一个特殊的易感人群，多种抗生素因其毒性副作用无法在孕晚期针对孕妇使用，而经验性用药又会导致药物滥用引起无乳链球菌耐药性提高；也会导致药物不敏感而延误孕妇及胎儿病情；所以，现阶段临床上统一达成共识怀孕晚期孕妇一旦生殖道标本显示感染无乳链球菌则必须早期、规范进行药敏检测。通过本次研究结果显示，作为一线临床医师意识到无乳链球菌对于喹诺酮类、大环内酯类等容易对胎儿造成畸形、器官损害等毒副作用的抗生素的耐药率偏高，临床上经验性用药避免使用该类抗生素。万古霉素（糖肽类抗生素）与利奈唑胺（人工合成的恶唑烷酮类）目前临床未有发现无乳链球菌耐药菌株的文献报道，但是两种药物价格昂贵，抗菌谱针对革兰阳性球菌，且具有明确的肝、肾毒性，甚至导致胎儿畸形、器官损伤，因此，作为二线用药孕晚期孕妇也要尽量避免使用。临床常见的革兰氏阳性球菌抗生素如半合成青霉素和一、二代头孢均可以作为临床早期常规治疗的首选药物，其中半合成青霉素的价格便宜、对母体及胎儿毒副作用最小多作为首选，临床效果不显著可及时升级选用一、二代头孢菌素类或者更高级的二线用药，但近年由于门诊抗生素的不规范使用，导致无乳链球菌耐药菌株陆续出现，临床经验性采用半合成青霉素的治愈效果越来越差，此现象应该引起临床一线医师的警惕。本次研究通过对本院孕晚期孕妇感染无乳链球菌应用敏感抗生素治疗后的妊娠结局及新生儿感染情况的影响进行研究，在下一步研究中针对性做多中心的大样本研究，深入探讨孕晚期孕妇无乳链球菌感染后对自身各个器官功能的影响及对围生期新生儿的结果的研究。

综上所述，孕晚期孕妇GBS下消化道和（或）泌尿生殖道标本培养阳性率较同龄成年妇女明显增高，而且孕晚期孕妇由于免疫功能下降导致围生期新生儿通过母婴垂直传播成为最主要的方式，应早期采用区域临床常用抗生素，晚期效果不显著根据药敏培养选用针对性毒性低有效抗生素治疗。所以客观、规范的微生物室药敏结果必须是临床合理、有效使用抗生素的客观依据及经验总结，可达到有效控制GBS的传播，明显降低围生期新生儿的死亡率及致残率。

[参考文献]

[1] 彭捷，黄荣富，钟文，等.围产期孕妇泌尿生殖道无乳链球菌的感染与耐药性分析[J]. 中华医院感染学杂志，2017，27（8）：1841-1844.

[2] 陈家慧，何振娟.乳铁蛋白和新生儿感染[J].临床儿科杂志，2013，31（3）：299-300.

[3] 姚瑶，屠妍，芦起.新生儿败血症早期实验室诊断指标的价值评价[J]. 中国当代儿科杂志，2015，17（5）：425-429.

[4] 林苗苗.新生儿重症肺炎伴心力衰竭临床诊治分析[J]. 中国妇幼保健，2017，28（29）：4914-4915.

[5] 张莹，王丹，张碧丽.新生儿化脓性脑膜炎80 例临床表现及疗效的性别差异[J]. 广东医学，2016，37（24）：3712-3715.

[6] 赵晓科，陈梦莹，李晓南.脑性瘫痪儿童伴发疼痛问题的研究进展[J]. 中国康复医学杂志，2016，31（1）：106-109.

[7] 陈波，张惠荣，段为浩，等.两种危重评分对新生儿呼吸窘迫综合征患儿死亡风险的预测价值[J]. 中国现代医学杂志，2017，27（3）：97-100.

[8] 朱宗玥，朱向明，张霞.超声心动图对健康孕晚期孕妇左心室舒张功能的初步研究[J]. 皖南医学院学报，2016， 35（2）：160-163.

[9] 王惠兰，张溪，杜辉.女性生殖道畸形与盆腔痛[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2013，29（3）：180-183.

[10] 羅明娟，胡园园，吴雪琴，等.妊娠期糖尿病的危险因素分析[J]. 上海交通大学学报（医学版），2016，36（8）：1171-1174.

[11] 苏敏，张玉泉，姚微，等.妊娠期高血压疾病AGEs、RAGE、TGF- β1 的表达[J]. 现代妇产科进展，2017，26（1）：15-18.