MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的Meta分析

戈 锐 张成武 周 为 马新福 安文静

(青海大学附属医院胃肠外科，青海 西宁 810001)

MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的Meta分析

戈 锐 张成武 周 为 马新福 安文静

(青海大学附属医院胃肠外科，青海 西宁 810001)

目的 用Meta分析的方法定量评估MDM2基因309位点多态性与胃癌的易感性。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库。全面检索MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的病例对照研究，采用STATA软件进行统计分析。结果 本研究最终纳入8篇病例对照研究进行Meta分析，病例组共纳入胃癌患者2 591例，对照组共纳入健康人群3 555例。Meta分析结果显示携带GG 等位基因者患胃癌的风险是携带TT等位基因者的2.06倍(95%CI=1.38～3.07)；携带GG 等位基因者患胃癌的风险是携带GT等位基因者的1.69倍(95%CI=1.38～2.08)；携带G等位基因者患胃癌的风险是携带T等位基因者的1.75倍(95%CI=1.39～2.20)。结论 MDM2基因309位点多态性与胃癌的易感性相关，携带G等位基因者增加了胃癌的发病风险。

胃癌；MDM2；基因多态性；Meta分析

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在各种恶性肿瘤中居第2位〔1〕。据统计2/3的胃癌患者在亚洲国家，而近40%的胃癌患者就在中国〔1〕。胃癌的发病机制尚不清楚，目前认为胃癌的发病是基因与基因、基因与环境交互作用的结果，也是多步骤多因素共同作用的结果〔2〕。MDM2是一种进化保守基因，有研究表明它是P53基因的靶基因，也是P53功能基因的负性调控因子，其编码的蛋白与P53基因之间存在着自动调节的负反馈环〔3〕。Bond等〔4〕学者报道了MDM2基因309位点G等位基因的存在可以抑制P53基因对DNA损伤的修复作用，与多种肿瘤的发生发展关系密切。多项研究探讨了MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的相关性〔5～12〕，但各研究结果存在差异，因此有必要采用Meta分析的方法定量评价二者的相关性，为胃癌的防治提供循证医学的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、EMBASE、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库。各数据库检索日期均从建库至2014年6月，追查已纳入文献和相关研究的参考文献。全面检索MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的病例对照研究。英文检索词为MDM2、polymorphism、gastric cancer、gastric carcinoma，中文检索词为：鼠双微体基因2、MDM2、基因多态性、胃癌、胃肿瘤。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 研究类型 病例对照研究。

1.2.2 研究对象 ①病理学或细胞学检查确诊为胃癌的患者为病例组，健康的人群为对照组；②关于MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的病例对照研究；③报道了MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的OR值及95%CI；④在对照组群体中基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

1.3 资料提取 由两位研究者独立双盲对纳入文献进行筛选，排除明显不符合纳入排除标准的研究，对可能符合纳入排除标准的研究通过阅读全文来确定，两位研究者交叉核对，对于难以确定是否纳入的试验，通过小组讨论解决分歧。

1.4 统计学方法 采用STATA软件进行统计分析，以OR及95%CI为疗效分析统计量。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，采用漏斗图评估纳入文献的发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般情况 初检电子数据库共获得文献432篇，通过阅读题目、摘要排除明显不符合纳入排除标准的献404篇，剩余28篇文献通过阅读全文进一步确定，最终只有8篇文献符合纳入排除标准进行Meta分析〔5～12〕。纳入研究均为病例对照试验，病例组共纳入胃癌患者2 591例，对照组共纳入健康人群3 555例，纳入文献5项来自中国〔6，7，9～11〕，一项来自日本〔5〕，一项来自韩国〔8〕，一项来自伊朗〔12〕，见表1。

2.2 Meta分析结果 杂合子模型(GG vs GT)其合并OR和95%CI分别为1.69和(1.38～2.08)，异质性检验结果表明纳入研究间存在异质性(P=0.00)，采用随机效应模型分析，见图1，Meta分析结果提示MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性相关；而杂合子模型(GT vs TT)其合并OR和95%CI分别为1.19和(0.87～1.62)，异质性检验结果表明纳入研究间存在异质性(P=0.000)，采用随机效应模型分析，见图2，提示MDM2基因309位点多态性可能为显性遗传；纯合子模型(GG vs TT)其合并OR和95%CI分别为2.06和(1.38～3.07)，异质性检验结果表明纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型分析，见图3，Meta结果也提示MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性相关；显性模型(GG vs GT +TT)其合并OR值及其95%CI分别为1.75和(1.39～2.20)，异质性检验结果表明纳入研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型，见图4；隐性模型(TT vs GG +GT)其合并OR值及其95%CI分别为1.39和(1.02～1.89)，异质性检验结果表明纳入研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型，见图5；上述各种模型结果均提示MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性相关。图6，图7，漏斗图结果提示基本对称，Begg图检验进一步定量分析发表偏倚，其中t=2.42，P=0.051，显示发表偏倚可能性小。纳入研究间有明显的异质性，为探讨异质性可能的来源，本文按照对照组的来源型亚组分析，Meta分析结果也显示各基因型OR值及其95%CI值差异有统计学意义(P<0.05)，结果表明MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性相关，见表2，提示亚组分析结果与总的Meta分析结果一致，可以认为本研究结果较为稳定可靠。

表1 纳入文献一般特征表

图1 MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的Meta分析(GG vs GT)

图2 MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的Meta分析(GT vs TT)

图3 MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的Meta分析(GG vs TT)

图4 MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的Meta分析(GG vs GT+TT)

图6 Meta分析漏斗图

图7 Begg 图

表2 MDM2基因309位点多态性与胃癌易感性的亚组分析

3 讨 论

本研究结果提示MDM2基因G等位基因可能会增加胃癌的易感性。推测其分子生物学机制可能为G等位基因的高表达，可以促使MDM2蛋白的高表达，从而抑制了P53基因的活性，最终导致胃癌的易感性增加。已有研究表明MDM2基因发挥类似抑癌基因P53的作用，泛素化降解E3，并与 P53基因交互作用，抑制P53基因的转录活性〔13〕。体外实验研究也表明MDM2基因 309位点GG 基因型细胞的MDM2蛋白表达水平是MDM2基因309位点TT 基因型细胞的4 倍，而MDM2基因309位点TG基因型细胞的MDM2蛋白表达水平是MDM2基因309位点TT 基因型细胞的1.9倍〔4〕。与此相似的发现还有，胃癌患者MDM2基因309位点GG 基因型个体的MDM2 表达水平较MDM2基因309位点TG基因型个体明显增高，胃癌的发病风险也明显升高〔14〕。本研究所有纳入文献均来自亚洲国家，鉴于胃癌的发病具有明显的遗传异质性和地区差异，且上述数据均来自亚洲国家，本研究结果提示MDM2基因309位点多态性可能与亚洲人群胃癌的易感性关系更为密切。已有Meta分析提示MDM2基因309位点多态性与食管癌、肝癌、肺癌、结肠癌的易感性相关〔15〕，提示MDM2基因309位点多态性可能参与多种恶性肿瘤的发生发展。

胃癌的发病是多因素参与的多步骤的病理变化，环境因素是胃癌发生发展的始动因素，而个人的遗传特征决定着对胃癌的易感性，MDM2基因309位点多态性决定了个体对环境中的致癌因素的易感性，因此，影响这些致癌因素代谢的因素都有可能参与胃癌的发生。

幽门螺杆菌(HP)在胃癌的发生发展中有着重要的作用，HP感染可以诱发DNA损伤，已有研究表明HP感染时可以导致MDM2基因的高表达，二者似乎具有交互作用，从而诱发或促进肿瘤的发生〔16〕。已有研究表明MDM2基因在胃癌的发生发展过程中，与HP的感染状态、胃癌的部位、肿瘤的病理类型、种族、对照组的来源等关系密切〔9〕，纳入各研究均未报道相关数据，这在一定程度上可能会影响结果的内在真实性。

综上所述，当前临床证据表明MDM2基因SNP 309基因位点多态性与胃癌易感性相关，上述数据均来自亚洲国家，因此，该结论尚需来自其他国家和地区的高质量研究进一步证实。

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〔2015-12-11修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

张成武(1964-)，男，主任医师，硕士生导师，主要从事胃肠肿瘤研究。

戈 锐(1982-)，男，硕士，副主任医师，主要从事胃肠肿瘤研究。

R735.2

A

1005-9202(2017)13-3247-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.057