基于经典丹参药对“丹参—冰片”、“丹参—红花”的药动学研究探讨中药配伍增效的药动学研究策略

张翠英+任伟光

[摘要] 药对是中医临床遣药组方常用的配伍形式和复方来源之一，基于体内药动学研究是阐述药对配伍增效减毒机制的1个重要内容。该文全面总结整理丹参-红花（君臣配伍）和丹参-冰片（君使配伍）2类经典丹参药对的“标识成分”药动学研究报道，评价其阐释药对配伍的合理性和科学性，为今后药对配伍的药动学机制提出可行性建议。基于药对的药效组分“标识成分”的药动学比较研究，基本上考虑了中药的复杂体系存在背景、未脱离与其天然共存的化学体系，可以较好阐述药对配伍的君臣、君使增效机制，佐证了中药的“药辅共生”理论，这种药动学研究思路能较好地诠释药对配伍的增效机制。而基于单体化学成分、脱离中药复杂化学环境的“标识成分”药动学研究阐释药对配伍的增效机制尚存在一定空间，其科学性和合理性有待商榷。

[关键词] 丹参-冰片药对； 丹参-红花药对； 药对配伍； 药动学

[Abstract] Herb pairs are usual clinical compatibility forms and one of compound prescription sources in Chinese medicine. Pharmacokinetic research in vivo is one of the important items in elucidating the mechanism for synergistic and attenuated mechanisms of herb pairs. The paper comprehensively summarized and systemized the pharmacokinetic researches of marker-ingredients about Danshen-Honghua and Danshen-Bingpian in order to elucidate the rationality and scientificity of herb pairs and provide some feasible suggestions on the pharmacokinetics of drugs in the future. In view of complicated system of Traditional Chinese medicines and a chemical system that is not separated from its natural state， comparative pharmacokinetic researches on marker-ingredients from the herb pairs are reasonable to elucidate the synergistic and attenuated mechanisms of monarch-subjects compatible herbs and monarch-guide compatible herbs. Such pharmacokinetic research can better explain the mechanism of drug compatibility， while the pharmacokinetic researches based on the monomer chemical compositions and marker-ingredients that have been separated from complex chemical environment of traditional Chinese Medicine are still unreasonable and should be discussed deeply.

[Key words] Danshen-Bingpian herb pair；Danshen-Honghua herb pair；compatibilities of herb pairs；pharmacokinetics

藥对是2个相对固定药物的配伍组合，是中医临床遣药组方常用的配伍形式，亦是历代医药学家长期临床实践的经验总结。尽管药对组成简单，但具备中药配伍的基本特征，是以“七情和合”为主要配对原则，强调两药之间的配伍关系、且疗效较单味药更佳，充分体现了药对配伍的功效。有些药对本身就是1个方剂，如丹参-红花、天麻-川芎药对分别是丹红注射液和大川芎丸[1-2]。所以研究药对的配伍特点和临床应用规律，对于掌握遣药组方、提高临床治疗水平、发展中医药配伍理论和创制现代中药都具有十分重要的理论意义与实践价值。

经口服或注射方式进入机体后，药对的药效成分对机体的作用和机体对药效物质的处置是十分复杂的，可能牵涉到多种有效成分对多个环节或靶点干预作用的庞大网络体系[3-6]。通过研究药对药效成分的药动学，探讨药对配伍对药效成分的吸收、分布、代谢等体内过程产生的影响，阐释药对配伍的重要机制是非常重要的内容之一。随着液质联用等高灵敏仪器的普及，体内微量成分亦可实现精确定量，这无疑大大促进了中药药动学的学术进步[7-10]。本文仅以经典丹参药对的药动学研究为例，从药动学和生物药剂学角度进行总结和分析整理，阐释基于药动学研究的药对配伍合理性和科学性。

1 丹参药对配伍的概况

丹参被《神农本草经》列为上品，名其“主心腹邪气，破散除瘕，止烦满”，是非常重要的一味活血化瘀药。丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参多酚酸盐粉针和丹参多酚酸粉针均从丹参的药效成分开发，应用于冠心病、心绞痛、心梗等疾病的急救治疗。以丹参为主药的中药注射剂有10种之多，有5个品种均为2味丹参药对组成，如丹红注射液（丹参-红花3∶1）、冠心宁注射液（丹参-川芎1∶1）、香丹注射液（丹参-降香1∶10）、丹香冠心注射液（丹参-降香10∶1）等[11]。复方丹参滴丸也是开发非常成功的临床心脑血管急救药品之一，远销欧美等国家，其组方亦是以丹参为主，由丹参-冰片、丹参-三七2个著名丹参药对组成。《中国药典》一部收载的双丹口服液（部颁、局颁标准收载的还有双丹片、膏、颗粒、胶囊）是由丹参-牡丹皮药对按照2∶1组方而成，用于瘀血痹阻所致的胸痹。其他以丹参为主药的成方制剂有几百种之多，药典收载的有精制冠心系列、复方丹参系列、冠心丹参片、心宁片、乐脉颗粒等，其处方中均存在重要的丹参药对。丹参药对的组成原则不外乎君臣（相须配伍）、君使（相使配伍）两大类，本文就以君臣配伍的丹参-红花药对和君使配伍的丹参-冰片药对为例整理总结相关文献资料，探讨丹参药对配伍的药动学研究进展。

2 丹参的药效成分

丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈功效，适用于胸痹心痛，脘腹胁痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不调，痛经经闭等症，为治疗心血管等疾病的一剂良药。丹参含有水溶性和脂溶性成分2类药效成分，其中水溶性成分包括丹酚酸B、丹参素、丹酚酸A、丹酚酸C、咖啡酸、原儿茶酸、迷迭香酸等酚酸，其中丹酚酸B含量最高；丹参素多为丹酚酸B在提取浓缩等加热过程中产生的水解产物，在成药中的含量较高，同丹酚酸B和丹参酮ⅡA一样，亦作为成方制剂的质控指标之一[11-12]。丹参酚酸成分具有抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂及细胞保护等作用[13-16]，已开发药效组分制剂有丹参多酚酸盐和丹参多酚酸粉针。脂溶性成分包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、羟基丹参酮等二萜醌类，其中丹参酮ⅡA和隐丹参酮含量较高，此类成分有保护心血管、抗氧化等作用[16]，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液是已开发单体成分制剂，按化学药管理；同时丹参酮类成分如丹参酮ⅡA、隐丹参酮具有较好的抗肿瘤作用，其应用前景亦被业界广泛重视[17-18]。

3 丹参配伍药对的药动学研究进展

3.1 丹参2类药效成分在体内药动学的相互影响

中药是多成分的集合，尽管药动学研究同化学药一样，多数集中在单体化学成分的研究，通常忽略了其他成分与单体化合物的药动学相互作用。但这种相互作用引发的药效协同是中药方剂整合作用的根本，丹参的药效成分在体内的药动学还是相互影响的，这也就是体现中药整体性的一个方面。

3.1.1 水溶性成分间在体内药动学的相互影响 丹参注射液是由丹參提取的无菌水溶液，被广泛用于心绞痛等心脑血管疾病的临床治疗，丹参素是水溶性成分之一，含量最高、活性强，作为该药质量控制的指标成分。余丹等以丹参注射液为例，比较丹参注射液复杂体系存在（即丹参注射液和丹酚酸B注射液2个注射液组）与不存在（即丹参素和丹酚酸B 2个单体组）的情况下，丹酚酸B对丹参素药动学行为的影响。结果显示，2个单体组中丹参素的药动学行为并无显著差异；而2个注射液组中丹参素药动学却存在较大的差异，提示丹参注射液复杂体系的存在与否密切关系到丹酚酸B对丹参素药动学行为影响的程度。大鼠静脉注射丹参注射液加丹酚酸B，与单独注射丹参注射液相比，大鼠体内丹参素的曲线下面积（AUC）显著增加39.1%，清除率下降25.9%；丹参素在各组织分布迅速，给药后5 min，丹参素在各组织中的浓度最高，丹参素在体内的分布从高到低依次为：肾>心>肝>肺，丹参素在肾中的分布远远高于其他任何组织，丹参素在尿中的排泄明显减少[19]。进一步研究表明：丹参素和丹酚酸B的药动学最易受其他成分的影响，丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B的药动学均受外加原儿茶醛的显著影响，相应的AUC分别提高78.1%，51.0%，82.9%，而相应的CL分别显著降低42.5%，32.9%，46.8%[20]。采用灌胃给药，丹参其他水溶性成分亦能使丹酚酸B的吸收增加、消除减慢。丹参水提取物中的共存成分能促进药效成分丹酚酸B、丹参素和丹酚酸A的吸收，能减缓其消除 [21]。

3.1.2 脂溶性成分间在体内药动学的相互影响 宋敏等采用给予大鼠丹参酮提取物和丹参酮单体的方式灌胃给药，研究结果表明，丹参酮提取物的其他组分可协同促进丹参酮ⅡA在大鼠体内的吸收，同时也促进隐丹参酮向丹参酮ⅡA转化，2种作用的加合致使丹参酮ⅡA的AUC为丹参酮ⅡA单体组的18.5倍、最高达峰时间（tmax）也有显著性差异。同时大鼠体内隐丹参酮的最高血药浓度（Cmax）和AUC比单独给予隐丹参酮单体分别提高5.3，3.8倍。说明丹参酮提取物中的其他成分可促进药效成分隐丹参酮的吸收，从而对其药代动力学行为产生明显的影响。说明提取物中的其他成分使隐丹参酮在大鼠体内的吸收速度加快，同时使其从中央室向周边室分布[21]。

3.1.3 脂溶性与水溶性成分间在体内药动学的相互影响 给予大鼠口服脂溶性丹参酮（0.933 mg·kg^-1丹参酮ⅡA、1.158 mg·kg^-1丹参酮Ⅰ、1.065 mg·kg^-1隐丹参酮）和水溶性丹酚酸（5.012 mg·kg^-1丹酚酸B、0.516 mg·kg^-1原儿茶醛、1.341 mg·kg^-1紫草酸、4.410 mg·kg^-1丹参素），2类成分同时服用，各药效成分的体内药动学参数均受到显著影响。其中丹参酮类成分能提高丹参素的生物利用度，加速紫草酸和丹酚酸B的清除速率和体内分布，同时也加快丹酚酸B在体内向丹参素的转化。另一方面，丹酚酸类成分亦能影响丹参酮类成分的体内药动学参数，能显著提高体内隐丹参酮向丹参酮ⅡA的转化率和丹参酮ⅡA的生物利用度[22]。

联合静脉注射丹参酮ⅡA（11 mg·kg^-1）和丹酚酸B（23 mg·kg^-1）给予大鼠，与单独注射相比，丹参酮ⅡA和丹酚酸B二者的药代动力学参数均发生了显著的变化：丹参酮ⅡA和丹酚酸B的AUC分别提高18.35%，59.31%；MRT和t1/2均显著延长，其中丹参酮ⅡA和丹酚酸B的驻留时间（MRT）分别从9.3，20.2 h延长为32.8，49.1 h；丹参酮ⅡA和丹酚酸B的分布容积（Vss）分别从（0.094 1±0.020 4），（0.098 1±0.007 0）L·kg^-1提升为（2.350 3±0.501 1），（2.521 0±0.520 8）L·kg^-1，一个药效成分的存在会显著影响另一个药效成分的药动学参数[23]。

3.2 丹参-冰片君使药对的药动学研究进展

冰片是常用的佐使药，《本草纲目》言其能“通诸窍”，即所谓的“芳香走窜，引药上行”、“独行则势弱，佐使则有功”，故常作为药引增加其他药物的治疗效果。丹参-冰片药对在复方丹参类制剂中的配伍比例是56.25∶1，方解以丹参为君药、冰片为佐使药。有关丹参-冰片药对配伍的药动学研究，均基于使药冰片对君药丹参药效成分的药动学影响，既有冰片对丹参单体化学成分的研究，又有冰片对丹参药效组分、提取物的药动学研究。

3.2.1 冰片对丹参多酚酸的药动学研究 丹参多酚酸是丹参非常重要的药效成分，以丹酚酸B为主的丹参多酚酸已开发成丹参多酚酸盐和丹参多酚酸粉针。Lai等分别给大鼠口服丹参多酚酸提取物（800 mg·kg^-1，紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A含量分别为3.92%，50，60%，5.71%）与丹参多酚酸提取物加冰片（0.06%）的混合物，探讨冰片对紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A的药动学参数影响。药代动力学参数比较分析，丹参与冰片配伍，冰片使紫草酸与丹酚酸A的Cmax分别从1.45，1.19 mg·L^-1升高到2.38，1.55 mg·L^-1；亦使紫草酸、丹酚酸B和丹酚酸A的AUC0-∞分别显著提高21.7%，33.7%，25.9%；冰片还分别显著提高了3种酚酸的生物利用度21.61%，33.77%，17.90%。除此之外，冰片延长3种酚酸的t1/2和MRT0-∞，说明冰片减缓了3种丹酚酸的分布和排泄，从而可能抑制了CYP3A参与的体内代谢和P-gp的蛋白分泌[24]。Yang等通过给大鼠灌胃丹酚酸（895 mg·kg^-1，丹酚酸B含量为56.1%）和冰片（800 mg·kg^-1），研究冰片对丹参酚酸B体内药动学的影响。单用丹酚酸，丹酚酸B的tmax，Cmax，AUC0-∞分别为（3.04±3.84） h，（4.40±1.95），（40.32±17.26） mg·L^-1·h；合用冰片，丹酚酸B的tmax，Cmax，AUC0-∞分别为（1.04±0.89） h，（6.02±2.85），（48.16±19.58） mg·L^-1·h，可见冰片能加快丹酚酸B的肠吸收、提高丹酚酸B的血药浓度和生物利用度，这与上述研究趋势一致，但此研究冰片的给药量比Lai等研究的给药剂量更大[25]，其实验的合理性有待探讨。

丹参素作为丹参的主要药效成分之一，郑晓晖等采用丹参灌胃给药（10 g·kg^-1）与合用冰片合煎液灌胃给药（丹参10 g·kg^-1+冰片0.18 g·kg^-1）给予新西兰兔，测定血浆和脑脊液中丹参素的质量浓度来研究冰片对丹参素药代动力学的影响。与单用丹参相比，配伍冰片后丹参素的分布半衰期（t1/2α）、消除半衰期（t1/2β）、吸收速率常数（Kα）、AUC0-∞分别由（0.342±0.12），（3.25±0.53） h，（2.93±0.62） h^-1，（2.94±0.24） mg·L^-1·h升高为（1.659±0.26），（76.680±12.34）h，（12.670±1.36） h^-1，（56.981±8.95） mg·L^-1·h，4个药动学参数均明显增大，提示冰片与丹参配伍可影响丹参素的吸收和代谢，冰片能提高丹参素的生物利用度。合用冰片，丹参素的t1/2Ka降低，提示冰片可加快丹参素在体内的吸收速率；丹参素的分布容积V/F增加约2倍，提示冰片明显增加丹参素在体内与血浆蛋白等大分子的结合率。同时丹参素的脑血比结果提示冰片提高血脑屏障对丹参素的通透性、增加丹参素在脑脊液中的分布。使药冰片可提高君药丹参中丹参素的生物利用度，减慢代谢，促进血脑屏障对丹参素的通透性。该研究可为君-使对药体内作用机制的研究提供思路[26]。按照同样的药剂量，考察了冰片对丹参素在不同组织器官分布的影响。丹参素在家兔组织的浓度分布从高到低依次是肾、心、脑、肝，证实了中医将丹参药材归心、肝经的论述（排泄方式以肾排泄为主）。合用冰片后，丹参素在心脏浓度低于检出限，丹参素在脑、肝、肾的浓度均显著增加，即丹参素的分布特征由肾>心>脑>肝转变为肾>脑>肝>心，分布差异有统计学意义（P<0.05）。冰片使丹参素在脑中的含量明显提高，而在心脏含量却显著降低，即冰片可使丹参素可从心转移至脑，证实了冰片“引药上行”的中医理论和促进血脑屏障开放的研究报道[27]。同时冰片可使不同时间点房水和玻璃体液中丹参素的浓度均明显提高，说明冰片可提高丹参素在眼部吸收分布，是一个非常有潜力的眼睛渗透提高剂而利于临床应用[28]。

原儿茶酸作为丹参的水溶性酚之一，具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、保护心肌和神经细胞等多方面药理活性[29-34]，几十年不断受到学者的关注。杨洁等采用分别灌服原儿茶酸（30 mg·kg^-1）以及原儿茶酸+冰片（原儿茶酸30 mg·kg^-1+冰片15 mg·kg^-1）研究了冰片對丹参药效成分原儿茶酸在兔体内药动学的影响。结果显示，原儿茶酸单用和原儿茶酸-冰片合用，体内药动学行为均符合一房室模型。冰片使原儿茶酸的t1/2Ka，tmax，AUC0-∞，CL/F，V/F分别由单用的（54.955±8.13），（90±6.33） min，（22.1±2.04） mg·L^-1·min，（0.905±0.309） L·min^-1·kg^-1，（85.982±16.26） L·kg^-1转变为合用后的（2.638±0.59），（30±2.35） min，（33.966±4.11） mg·L^-1·min，（0.589±0.020） L·min^-1·kg^-1，（58.883±9.01） L·kg^-1，原儿茶酸t1/2Ka和tmax明显缩短，CL/F和V/F降低，而原儿茶酸的AUC增加，说明冰片促进了原儿茶酸在兔体内的吸收、减缓了排泄，提高其生物利用度[35]。

3.2.2 冰片对丹参酮的药动学研究 张璠璠等[36]研究小、中、大剂量的冰片（15，30，60 mg·kg^-1）对丹参酮ⅡA体内药动学的影响来阐述二者的配伍增效规律，为临床用药和组方提供实验依据。和单独口服丹参酮ⅡA相比，在口服小、中、大剂量冰片后丹参酮ⅡA的AUC0-t和Cmax明显提高，其中丹参酮ⅡA合用冰片的AUC比单用的增加了181%；而合用冰片的CL比单用的降低了65%，说明冰片能增加丹参酮ⅡA的口服吸收，显示了冰片在复方丹参方配伍增效中扮演重要角色，有助于解释组方的合理性和科学性。且小剂量对丹参酮ⅡA具有明显的增强其生物利用度的作用，高剂量冰片反而对丹参酮ⅡA的增效作用没有小剂量明显。Yang等通过给大鼠灌胃丹参酮提取物（48 mg·kg^-1，丹参酮ⅡA含量为42%）和冰片（800 mg·kg^-1），研究冰片对丹参酮ⅡA体内药动学影响，明显变化的丹参酮ⅡA的tmax，其他药动学参数无显著影响，结合上文的研究可能与冰片的剂量过大有关[25]。王怡等通过研究不同剂量天然冰片组成的复方丹参滴丸抗心肌缺血作用，探讨天然冰片在该方中的最佳剂量及量效关系。结果显示，天然冰片在复方中的作用存在大剂量优于低剂量的趋势，但几个大剂量的作用强度基本相近，说明冰片量小作用弱，量大亦无明显作用，提示冰片在组方中无明显量效关系，可能发挥佐使作用，但冰片是否存在最佳剂量，有待进一步研究[37]。基于冰片有一定的毒性，在促进丹参的生物利用度的同时，尽量降低冰片的用量，对复方的有效性和安全性更有意义。

君药丹参是核心，在方剂中起决定性作用；冰片使药具有引经、协调诸药，使复方药力成为一个有机整体的作用。冰片在许多方剂中起到增加其他药物的治疗效果，已有研究显示，冰片与其他药物配伍可以提高药物的生物利用度、促进开放血脑屏障和黏膜、增加药物分布等[38-40]，这些作用展示出其独特的价值理论和实践意义，进一步深入研究将为发现使药引药直达病所的体内机制和增效作用，为中药引经理论及配伍理论的研究提供新的思路和方法。

3.3 丹参-红花君臣药对的药动学研究进展

红花和丹参均为重要的活血化瘀中药，丹红注射液是丹红药对按照3∶1比例组方。丹红方以红花为臣药，与君药丹参相辅，能祛瘀生新，除邪而不伤正，共奏活血通络之功，且经现代工艺处理后药理作用突出而不良反应明显减少。羟基红花黄色素A是红花的水溶性查尔酮苷类成分；而丹酚酸B、丹参素等丹参多酚酸是丹参的主要水溶性成分。目前，对于丹参-红花配伍的药动学研究较多，但大多数是检测丹参红花复方制剂中某些化学成分在血中的变化情况，仅有少数对其配伍前后的主要化学成分的吸收、分布和代谢进行比较研究。

3.3.1 丹参对羟基红花黄色素A的药动学影响 丹参素、羟基红花黄色素A均对缺血心肌/再灌注损伤大鼠的各项药效指标均具有改善作用，但两者合用后在降低心梗面积、抑制cTnI，LDH和CK-MB水平方面作用加强，对MI/R损伤心肌起到增强保护的作用[41]。甘美婵等采用静脉单独注射羟基红花黄色素A及合用丹参素（丹参素-羟基红花黄色素A为3∶1，8.2 mg·kg^-1）的方式，研究丹参素对羟基红花黄色素A在大鼠体内药动学的影响。单用羟基红花黄色素A与合用丹参素，羟基红花黄色素A均符合二室开放模型。合用丹参素与单用羟基红花黄色素A相比较，尽管羟基红花黄色素A在大鼠体内的t1/2β，AUC等主要药动学参数的差异均不显著，但羟基红花黄色素A的清除率和分布速度参数发生了显著变化。一方面，羟基红花黄色素A单用及合用丹参素的消除率分别为0.002 2，0.001 6 L·min^-1，羟基红花黄色素A合用丹参素较单用，羟基红花黄色素A的消除率降低了27%，说明配伍丹参素，羟基红花黄色素A的体内消除有一定的延缓。另一方面，单用羟基红花黄色素A，羟基红花黄色素A的Kα，t1/2α及药物向中央室分布速率常数（K10）分别为（0.178±0.028） min^-1，（0.053±0.011），（4.8±1.2） min；合用丹参素，羟基红花黄色素A的Kα，t1/2α及K10分别为（0.42±0.10）min^-1，（0.64±0.12），（10.9±2.2） min，与单用相比较，合用丹参素可使羟基红花黄色素A的分布速度有所减慢。可见单从丹参红花的药效成分联合用药来看，丹参素对羟基红花黄色素A的药动学参数还是会产生显著影响[42]。

贾璞分别采用寒凝血瘀模型SD大鼠和正常大鼠尾静脉注射红花注射液和丹红注射液，检测羟基红花黄色素A在动物体内的药动学特征。单用红花和红花配伍丹参，羟基红花黄色素A在正常大鼠和模型大鼠体内的药动学行为均符合三室模型。在正常大鼠体内药动学，红花单用与配伍丹参，相应羟基红花黄色素A的分布半衰期t1/2α分别为2.08，14.91 min，羟基红花黄色素A的t1/2α显著提高，提示丹参使羟基红花黄色素A在大鼠体内分布减缓；而配伍丹参可使羟基红花黄色素A的t1/2β从32.35 min延长到68.39 min，又减缓了羟基红花黄色素A的体内消除；对应的AUC从（2 707.82±47.41） mg·min·L^-1升高到（2 876.86±32.95） mg·min·L^-1。另由K12，K₁₃，K21，K10的变化可以看出，丹参加快了羟基红花黄色素A从中央室向周边室的传递，降低了从中央室向其他部分的传递。模型大鼠体内药动学结果显示，红花配伍丹参后，羟基红花黄色素A的t1/2α从2.73 min显著降低为1.41 min，丹参可使羟基红花黄色素A在大鼠体内快速分布；另一方面，丹参使羟基红花黄色素A的t1/2β从36.55 min延长到52.37 min，延缓了羟基红花黄色素A在体内消除；对应的AUC分别从（2 620.43±18.71） mg·min·L^-1升高到（2 771.70±25.75） mg·min·L^-1，配伍丹参提高了红花主要药效成分羟基红花黄色素A在体内的吸收。丹参能减缓羟基红花黄色素A的消除、加快羟基红花黄色素A从中央室向周边室的传递 [43]。

3.3.2 红花对丹参素、原儿茶酸的药动学影响 贾璞[43]亦通过检测丹参素、原儿茶酸在动物体内的药动学特征，研究了红花对丹参药效成分丹参素、原儿茶酸的药动学影响。丹参配伍红花后，丹参素在正常大鼠体内药动学亦符合二室开放模型，单用与对药配伍的丹参素t1/2α分别为7.92，1.75 min，对药的分布半衰期显著降低，红花可促进丹参素在大鼠体内迅速分布；相对应丹参素的t1/2β从17.97 min延长到20.40 min，红花可延缓了丹参素的体内消除，更利于发挥药效；相对应丹参素的tmax和AUC分别从（6 265.86±35.06） mg·min·L^-1和（300.85±34.77） mg·L^-1提高到（8 802.67±33.13） mg·min·L^-1和（395.55±10.31） mg·L^-1，分别提高了40%和31%。丹参配伍红花后，丹参素在模型大鼠体内药动学参数也有一些发生显著变化，单用与对药配伍的丹参素AUC和Cmax分别从（5 458.24±33.56） mg·min·L^-1和（243.83±4.93） mg·L^-1显著提高到（8 027.36±27.03） mg·min·L^-1和（524.04±13.67） mg·L^-1，分别提高47%，116%，与正常大鼠的药动学相似；相應丹参素的K12和K21稍有增大，证明红花可导致丹参素从中央室和周边室的转移加快。

在正常大鼠体内药动学，丹参单用与配伍红花的原儿茶酸t1/2α分别为2.64，5.86 min，配伍红花可使原儿茶酸的t1/2α显著提高、分布减缓；相对应的原儿茶酸t1/2β分别为25.76，17.71 min，红花加快了原儿茶酸的体内消除，不利于发挥药效；相对应的原儿茶酸AUC和Cmax分别从（867.56±42.01） mg·min·L^-1和（34.59±5.58） mg·L^-1降低到（466.76±21.49） mg·min·L^-1和（24.78±7.28） mg·L^-1，原儿茶酸AUC和Cmax降低46%，28%。另表观分布浓度增大，提示红花可加快原儿茶酸的分布。在模型大鼠体内药动学，红花使原儿茶酸的Cmax和AUC均显著降低，而其t1/2α和表观分布容积均增大，同时室间传递速率常数增大，配伍红花促使原儿茶酸从中央血流丰富的器官向周边血管相对少的组织分布加快。

总之，丹參红花配伍发挥协同作用，能促进彼此主要药效成分在体内的分布吸收，使药效更加突出。一方面，红花能促进丹参素在体内迅速分布，并延缓其在体内消除，更利于其发挥药效；红花促使原儿茶醛由中央血流丰富的器官向周边血管相对较少的组织分布。另一方面，丹参亦能减缓羟基红花黄色素A的消除，并加快羟基红花黄色素A从中央室向周边室的传递，该药动学研究结果较好地诠释了丹参-红花药对配伍的“良”关系[43]。

4 结语

本文以经典君臣配伍的丹参-红花药对和君使配伍的丹参-冰片药对为例整理总结相关的文献资料，探讨丹参药对配伍的药动学研究进展，从药动学参数和生物药剂学角度进行总结和分析整理，阐释基于相关药动学研究的药对配伍合理性和科学性。相关的药动学研究均是采用药对配伍（或组合“标识成分”）给药与单独药味（或单独“标识成分”）给药相比较的方式。在丹参-冰片药对配伍的使药冰片对丹参药效成分的药动学影响比较研究中，既有冰片对单体化合物丹参酮ⅡA、原儿茶酸、丹参素药动学的影响研究，亦有冰片对丹酚酸（或丹参酮）药效组分或饮片的丹酚酸B、紫草酸、丹酚酸A、丹参素、丹参酮ⅡA等“标识成分”的药动学影响研究，从多个角度来阐述冰片对君药丹参的主要药动学参数积极影响，丹参-冰片药对的配伍科学性和实验理论依据。阐释丹红配伍“良”关系的药动学研究与丹参-冰片药对类似，既有丹参素和羟基红花黄色素A 2个单体活性成分的配伍组合药动学，又有基于丹参注射液（或红花注射液）与丹红注射液两个制剂的配伍组合药动学研究。

本文详细总结整理了“丹参-冰片”和“丹参-红花”药对基于药效成分的药动学研究，进而阐释了该药对配伍增效的机制。丹参的经典药对还有“丹参-三七”、“丹参-川芎”、“丹参-降香”、“丹参-丹皮”、“丹参-山楂”等十几种之多，也有基于药效成分的药动学研究来探讨其药对配伍增效的报道：三七能提高丹参药效成分丹参素通过内耳入脑、延长驻留时间；使药降香可提高君药丹参有效成分丹参素体内生物利用度、减少消除；丹皮可明显促进丹参素吸收入血、作用时间延长、生物利用度提高等[44-48]，在此不再赘述。

综上所述，基于药效成分的体内药动学阐释丹参药对配伍的增效机制，是一个较为复杂的过程，也是一个不断探索中药配伍理论科学的研究过程，有合理科学的一面，亦有待商榷的偏颇一面。一方面，仅仅以1个或几个配伍药对的化合物单体在动物体内的药动学情况，完全参照西药体内药动学模式是行不通的，因为每味中药含有某一类或几类、几十或上百种含量不等的化合物单体，本身已经是一个复杂的成分系统，即使丹参的脂溶性成分、水溶性成分或二者中所谓“标识成分”经相同给药途径在同一种属动物的药代动力学过程常常存在着显著的差异[19-23]，故任何单一组分的药代动力学过程难以代表中药整体的药代动力学过程，其研究阐述中药配伍的理论可行性有待商榷。另一方面，基于药对配伍或单味中药的药效组分“标识成分”的药动学比较研究，基本上考虑了中药的复杂体系存在背景、未脱离与其天然共存的化学体系，可以较好阐述药对配伍的君臣、君使增效机制，佐证了中药的“药辅共生”理论，进一步认识中医药的物质基础、中药新药的开发及临床配伍用药均具有实际指导意义。因此对于药对配伍的研究开发须具有科学、辩证的态度，不能一概而论，须在科学研究的基础上总结经验、摸索合理的研究思路，才能不断取得更大的进步。

[参考文献]

[1] 周明眉， 杨奎， 王一涛. 从血液流变学和血流速度评价大川芎丸方中川芎天麻治疗偏头痛的协同作用[J]. 中药药理与临床， 2008， 24（3）：6.

[2] 高丽娜， 崔元璐， 延阔， 等. 丹参红花配伍研究进展[J]. 中草药， 2016，47（4）：671.

[3] 郝海平， 郑超湳， 王广基. 多组分、多靶点中药整体药代动力学研究的思考与探索[J]. 药学学报， 2009， 44（3）：270.

[4] 李泮霖， 苏薇薇. 网络药理学在中药研究中的最新应用进展[J]. 中草药， 2016， 47（16）：2938.

[5] 李碧， 褚福浩， 龚晏， 等.“配伍法则·拼合原理”在中药新药研发中的应用[J]. 中国科学：生命科学， 2016， 46（8）：1001.

[6] 王勇， 李春， 仇琪， 等. 中药复方多成分多靶点协同增效药理药效评价体系[J]. 中国科学： 生命科学， 2016， 46（8）： 1029.

[7] Xu R N， Fan L， Rieser M J， et al. Recent advances in high-throughput quantitative bioanalysis by LC-MS/MS[J]. J Pharm Biomed Anal， 2007， 44（2）：342.

[8] Wu L， Hao H， Wang G. LC/MS based tools and strategies on qualitative and quantitative analysis of herbal components in complex matrixes[J]. Curr Drug Metab， 2012， 13（9）：1251.

[9] 姜艳彬， 单吉浩， 王莹， 等. LC-MS/MS技术在药物代谢研究中的应用进展[J]. 药物分析杂志， 2014， 34（3）：385.

[10] 彭汝琴， 原永芳. 液质联用技术在中药血清药物化学研究中的应用[J]. 医学综述， 2016， 22（8）：1554.

[11] 张翠英. 丹参类注射剂的研究进展和产业化对策[J]. 中成药， 2016， 38（7）：1585.

[12] 中国药典. 一部[S]. 2015：1219.

[13] Ho J H， Hong C Y. Salvianolic acids：small compounds with multiple mechanisms for cardiovascular protection[J]. J Biomed Sci， 2011， 18：30.

[14] Xu L， Deng Y， Feng L， et al. Cardio-protection of salvianolic acid B through inhibition of apoptosis network[J]. PLoS ONE， 2011， 6：e24036.

[15] 龚博， 朱彦， 樊官伟. 丹参素心血管药理作用研究进展[J]. 天津中医药大学学报， 2015， 34（3）：188.

[16] Zhou L M， Zuo Z， Chow M S S. Danshen：an overview of its chemistry， pharmacology， pharmacokinetics， and clinical use[J]. J Clin Pharmacol， 2005， 45：1345.

[17] Dong Y， Morris-Natschke S L， Lee K H. Biosynthesis， total syntheses， and antitumor activity of tanshinones and their analogs as potential therapeutic agents[J]. Nat Prod Rep， 2011， 28（3）：529.

[18] 张伟伟， 陆茵. 丹参抗肿瘤活性成分研究新进展[J]. 中国中药杂志， 2010， 35（3）：389.

[19] 余丹， 柴建国， 曹彦光， 等. 丹参注射液中丹酚酸B对丹参素药代动力学影响[J]. 中国药科大学学报， 2009， 40（3）：258.

[20] Chang B B， Zhang L， Cao W W， et al. Pharmacokinetic interactions induced by content variation of major water-soluble components of Danshen preparation in rats[J]. Acta Pharmacologica Sinica， 2010， 31： 638.

[21] 宋敏， 杭太俊， 張正行. 丹参提取物有效成分在大鼠体内的药代动力学和相互影响研究.药学学报， 2007， 42（3）：301.

[22] Ren H， Qian D W， Su S L， et al. Simultaneous determination of tanshinones and polyphenolics in rat plasma by UPLC-MS/MS and its application to the pharmacokinetic interaction between them[J]. Drug Test Anal， 2015，doi：10.1002/dta.1840.

[23] Wang X L， Gao W， Sun M. Pharmacokinetic investigation on interaction between hydrophilic lithospermic acid B and lipophilic tanshinone ⅡA in rats： an experimental study[J]. J Tradit Chin Med， 2015， 35（2）：206.

[24] Lai X J， Zhang L， Li J S， et al. Comparative pharmacokinetic and bioavailability studies of three salvianolic acids after the administration of Salviae miltiorrhizae alone or with synthetical borneol in rats[J]. Fitoterapia， 2011， 82：883.

[25] Yang S S， Zhang K R， Lin X， et al. Pharmacokinetic comparisons of single herb extract of Fufang Danshen preparation with different combinations of its constituent herbs in rats[J]. J Pharm Biomed Anal， 2012（67/68）：77.

[26] 郑晓晖， 赵欣， 房敏峰， 等. 复方丹参方中使药冰片对君药丹参药代动力学的影响[J]. 西安交通大学学报：医学版， 2007， 28（2）：170.

[27] 刘洁， 李霞， 胡珊珊， 等. 复方丹参方中使药冰片对君药中的丹参素在家兔组织分布中的影响[J]. 药物分析杂志， 2008， 28（10）：1612.

[28] Li Z J， Sun D J， Yang H B， et al. Effect of borneol on the distribution of danshensu to the eye in rabbit via oral administration[J]. Curr Eye Res， 2010， 35（7）：565.

[29] 覃华， 张琰， 杜小燕， 等. 原儿茶酸对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用[J]. 西北药学杂志， 2015， 30（6）：709.

[30] 李智勇， 夏鹰， 陈晓东， 等. 原儿茶酸对缺血缺氧脑损伤的保护作用[J]. 中国老年学杂志， 2013， 33（15）：3655.

[31] 尹雪， 苏新云， 王秀华， 等. 原儿茶酸对帕金森病模型小鼠中脑和纹状体D2DR、iNOS 和TH表达的影响[J]. 中草药， 2015， 46（6）：866.

[32] Guan S， Bao Y M， Jiang B， et al. Protective effect of protocatechuic acid from Alpinia oxyphylla on hydrogen peroxide-induced oxidative PC12 cell death [J]. Eur J Pharmacol， 2006， 538（1/3）： 73.

[33] Guan S， Jiang B， Bao Y M， et al. Protocatechuic acid suppresses MPP⁺-induced mitochondrial dysfunction and apoptotic cell death in PC12 cells [J]. Food Chem Toxicol， 2006， 44（10）：1659.

[34] Zhang X L， Shi G F， Liu X Z， et al. Antiaging effects of protocatechuic acid from alpinia on spleen and liver antioxidative system of senescent mice [J]. Cell Biochem Funct， 2011， 29（4）：342.

[35] 楊洁， 王世祥， 兰薇， 等. 冰片对原儿茶酸在家兔体内药动学的影响[J]. 中国中药杂志， 2009， 34（9）：1141.

[36] 张璠璠， 王宇光， 梁乾德， 等. 基于UPLC-TOF-MS研究冰片对丹参酮ⅡA在大鼠体内药代动力学的影响[J]. 中国药理学通报， 2014， 30（6）：862.

[37] 王怡， 高秀梅， 张伯礼. 天然冰片在复方丹参滴丸中的作用及量效关系研究[J]. 中草药， 2004， 35（6）：672.

[38] Cheng C， Liu X W， Du F F， et al. Sensitive assay for measurement of volatile borneol，isoborneol，and the metabolite camphor in rat pharmacokinetic study of borneolum （Bingpian） and borneolum syntheticum （synthetic Bingpian）[J]. Acta Pharmacol Sin， 2013， 34（10）：1337.

[39] Cai Z， Hou S X， Li Y B， et al. Effect of borneol on the distribution of gastrodin to the brain in mice via oral administration[J]. J Drug Target， 2008， 16（2）：178.

[40] 田秀峰， 李鹏跃， 王宏洁.冰片对栀子在小鼠体内药代动力学的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2012，18（14）：135.

[41] 胡天鑫， 文爱东， 朱艳荣， 等. 丹参素、羟基红花黄色素A 单用及合用对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用[J]. 中国现代中药， 2015， 17（1）：15.

[42] 甘美婵， 张长弓， 魏学刚， 等. 羟基红花黄色素A单用和合用丹参素在大鼠体内的药动学比较[J]. 中国医院药学杂志， 2009， 29（24）：2078.

[43] 贾璞. 基于“良”关系的丹参-红花药对效应物质研究[D]. 西安：西北大学， 2013.

[44] Long W， Zhang S C， Wen L，et al. In vivo distribution and pharmacokinetics of multiple active components from Danshen and Sanqi and their combination via inner ear administration[J]. J Ethnopharmacol， 2014， 156：199.

[45] 张翠英， 章洪， 董宇， 等. 基于药效成分阿魏酸和丹酚酸B在大鼠血浆的药代动力学研究丹参与川芎配伍[J]. 中国中药杂志， 2015， 40（8）：1589

[46] Zheng X H， Zhao X F， Wang S X， et al. Co-administration of Dalbergia odorifera increased bioavailability of Salvia miltiorrhizae in rabbits[J]. Am J Chin Med， 2007， 35（5）： 831.

[47] 付志玲， 刘春芝， 房敏峰， 等. 双丹方中丹皮对丹参药代动力学的影响[J]. 中成药， 2010， 32（1）：62.

[48] Liu Y Q， Cai Q， Liu C， et al. Simultaneous determination and pharmacokinetic comparisons of multi-ingredients after oral administration of Radix Salviae Miltiorrhizae extract， Hawthorn extract， and a combination of both extracts to rats[J]. J Anal Methods Chem， 2014， doi：10.1155/2014/617367.

[责任编辑 曹阳阳]