中药丸剂剂型理论与应用现状关键问题分析

张臻+高天慧+傅超美+章津铭+石金凤+何瑶+尹恒+江茂源+李杰+高飞

[摘要] 膏丹丸散为中医药经典剂型，丸剂最具代表性与传承性，“丸者缓也，舒缓而治之”是最经典的丸剂剂型理论，对中药丸剂的遣方、制剂、临床用药都有指导性意义。该文以“丸者缓也”药剂学内涵为中心，从剂型理论、制剂技术、临床应用3个维度阐释中药丸剂对中医药精髓传承与发展的重要意义，以期为中药丸剂的制剂机制、代表功效的物质基础、临床疗效的作用机制等研究提供依据。

[关键词] 中药丸剂； 丸者缓也； 制剂有道； 制备有术； 临床有效

[Abstract] Traditional Chinese medicine（TCM） pill， the most representative and successive dosage form， is called as one of the four classical TCM dosage forms. “Pills could keep the lasting and lenitive therapeutic efficacy for a long period” is the most classical dosage form theory， showing a guidance significance in making recipe， preparations and clinic application. In this article， we would elucidate the inheritance and development significance of TCM pills in three key points， including dosage form theory， pharmaceutical preparation technology and clinic usage based on the pharmaceutics connotation of this theory. From this， it can provide the basis for researches on pills mechanism， material basis and mode of action in clinical application.

[Key words] traditional Chinese medicine pill； pill release slowly with a long-time efficiency； rational pharmaceutical theory； scientific pharmaceutical method； clinical effective

“丸者，缓也，舒缓而治之”是金元四大家“补土派”名医李东垣在《用药法象》中，对中药丸剂的经典论述，是传统中医药剂型理论的精华之一，同时也揭示了中药丸剂的制剂特征。中药丸剂最早收载于我国医方书鼻祖《五十二病方》，几千年来同汤、膏、散剂被誉为四大传统中药剂型，由于其制剂理论经典、制备技术科学、临床疗效精准，在千年历史涤荡下更具生命力和時代特征，堪称传承中医药制剂精髓的典范。著名中医药品牌企业中国北京同仁堂（集团）有限责任公司，其十大王牌产品中就有源于经方的牛黄清心丸、安宫牛黄丸、大活络丸、乌鸡白凤丸、局方至宝丸、再造丸等6种丸剂，这些中成药具有独特的功效和良好的安全性，成为居家常备药品。出自宋《小儿药证直诀》的大品种六味地黄丸，近年在我国的销量占扶正类中药总销量的45%以上，仅2015年在零售市场的销售总额便高达20.57亿元[1]。《中国药典》2015年版一部收载丸剂品种379种，占中成药的25.71%[2]。可见中药丸剂是目前中医药临床上最常用的剂型之一，作为中医药文化传承与创新的重要载体，为中华民族的繁衍昌盛做出了重要贡献，早已成为中国文化的重要组成部分。

1 中药丸剂制剂有道

1.1 中药丸剂应用历史悠久 《五十二病方》中有记录“冶麋（蘼）芜本、方（防）风、乌（喙）、桂皆等，渍以淳酒而垸之，大如黑叔（菽），而吞之。始食一，不智（知）益一”[3-5]，“垸”是对丸剂外形的描述，丸剂是该时代最常用的药物形式，并记录有“以酒制丸，内服；以油脂制丸，外用于熨法；制成丸后，粉碎入酒吞服”[6]；同时也注意到内服丸剂的制剂规格要高于外用。《黄帝内经》中首次将丸剂作为一种剂型名称出现，并开始对名称、原料、黏合剂、加工方法、规格、剂量、服法等各有关方面进行概述[3-4]，后在汉代，丸剂终发展成为一种独立的传统中药剂型。

1.2 “丸者缓也”剂型理论体现“方-证-剂”互根互用思想 最初丸剂理论见于汉末《神农本草经》“药性有宜丸者……”，又有《苏沈良方》“大毒者须用丸……”，均强调应根据方药性质选择剂型，体现“有药其性非入丸而能达其效”之意也，故有“丸者缓也”剂型理论精髓之一：涤荡峻猛之药势可由丸剂剂型因素而缓和，此为“方-剂”对应思想。因此，自古医家将毒性、峻性药物如砒霜、附子之类制成丸剂应用，以致服至体内后缓慢奏效且无中毒危险。如出自《太平惠民和剂局方》的附子理中丸，温中健脾，力缓功专，方中附子之药性纯阳峻猛，通过传统制剂技术制成丸剂后，有效成分缓慢释放而持效，毒性因成分缓慢释放而锐减，达到“效缓而力专，效持而毒减”之目的。

《本草经集注》曰“疾有宜服丸者……”，《金匮玉函经》述“若欲治病，当先以汤洗其五脏六腑……次当用散……次当用丸，丸能逐沉冷，破积聚，消诸坚症，进饮食，调营卫，能参合而行之者，可谓上工”，均强调应根据证候、疗疾需求选择剂型，体现了“丸者缓也”剂型理论的另一精髓：某些疾病非须臾之时、涤荡之势能治，需用丸者缓治，此为“证-剂”对应思想。如补中益气类方剂常制备成丸剂以达旋旋补益或缓缓收效之功，代表性丸剂有六味地黄丸、补中益气丸。又如附子理中丸治疗脾胃虚寒证，其证所对应之“疾”属于中焦慢性疾病，《温病条辨》有云“治中焦如衡，非平不安”，中焦的阴阳、燥湿平衡过程是缓慢而持续的过程，故将附子理中方制成丸剂，以达缓燥之效。此为“有疾而需丸者治之”的治疗原则。

中医用药具有综合考虑药性、证候、剂型三因的“方-证-剂”互根互用思想，该思想在“丸者缓也”经典理论中得到充分体现。“效与不效，全在剂型”[7]，丸剂经久不衰的原因之一便是可以利用剂型因素最大限度地发挥药效。

2 中药丸剂制备有术

丸剂因制作方法和赋形剂的不同呈现出多元化发展趋势。汉代张仲景在《伤寒杂病论》记载有蜜丸和糊丸，晋代葛洪在《肘后备急方》记载有蜜蜡丸、浓缩丸、以鸡冠血为辅料的药汁丸剂，唐代出现了蜡丸、包衣丸、蜡壳丸和煎丸，宋代出现水丸、糊丸和化学丸剂如铅磺丸。明代开始，包衣形式逐渐丰富，该时代创新出现朱砂包衣，清代开始用川蜡为衣料以起到缓释或肠溶作用，且一直沿用至今。20世纪80年代以来，挤出滚圆制丸法、离心造丸法、流化床喷涂制丸法等新型微丸制备技术被广泛应用。进入21世纪后，先进的制丸设备如全自动制丸机组、螺旋振动干燥机、微波干燥机等相继问世，工业化的制丸生产线已经实现了制丸、干燥、包装的自动化与联动化，使丸剂的生产效率、质量稳定性获得了提高。

2.1 药辅相承，源头致缓 东汉张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》首次记载用动物胶汁、炼蜜和淀粉糊作为丸剂的赋形剂，至今仍沿用[5]。《汤液本草》中记载“……稠面糊，取其迟化……稀糊为丸，取其易化也；水浸宿，炊饼，又易化；滴水丸，又易化。炼蜜丸者，取其迟化而气循经络也。蜡丸者，取其难化，而旋旋取效也。”可见古人很早就意识到辅料对于控制丸剂缓释性方面的重要意义。由于丸剂中所加入的辅料不同，因此崩解释放有效物质的快慢也不同：蜡丸最难化，其次是迟化的糊丸，再次是缓化的蜜丸，最为易化当数药汁丸、水丸[3]。

蜡丸是典型的古老缓控释制剂雏形，其缓控释机制类似于现代生物溶蚀性骨架材料制剂[8]。早在《外台秘要》已有记载“右九味，捣下筛，别研雄黄丹砂细绢筛，合诸药拌令和调后，纳蜡和之，大如弹丸”。其中蜂蜡的主要成分软脂酸蜂脂极性小，不溶于水及胃液，遇到碱性肠液才缓慢溶解，且能够黏附毒性的药物，其细孔的数量和大小可以控制药物释放的速度和程度，所含的药物，通过蜡丸内部细孔，可溶性物质可以逐渐释放出来，并且处方中蜡的比例越大，药物释放速度越慢[9]。如砒霜之类制成蜡丸，口服后至小肠才逐渐释放药物而显效，不致发生中毒的危险。

抗癌中成药的经典名方西黄丸[10]，取黄米粉碎成细粉为糊作为黏合剂，以水泛成糊丸，为临床重病症用药。该方中的辅料米糊具有一定的黏性，制得丸粒坚实，需经过体内溶散后才能在胃肠道扩散、吸收，糊丸体内释放主要是通过丸粒表面的浸膏等黏性物质由外至内逐渐溶化实现，其在消化道内的崩解速度较蜜丸为慢，且米糊还能引起消化管内容物的黏度增高，阻滞了药物向消化管壁扩散，延缓了药物进入血液循环的速度，因此吸收也相应减慢[11-12]。由于糊丸使药物“迟化”，延长作用时间，可降低方中挥发性强药物的刺激性，减弱药物对机体的副作用。

附子理中丸是蜜丸的典型代表之一。《中国药典》2015年版一部收载的附子理中丸剂型有3种：水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸，均为蜜丸。其中炼蜜为关键辅料，该方中炼蜜药辅合一，既作为黏合辅料使之可以搓捏成丸，又起矫味作用，提高患者顺应性，长期服用还可发挥缓缓补中之效，起到重要的佐使作用，达到了“以型减毒、赋型增效”的目的。

古代便有以药汁等水性基质制丸，以获得相对于其他丸剂较快速的疗效，满足了某些急性病治疗需求，且充分利用了丸剂的即用即取优势。因此，水丸将“丸者，缓也”的概念作出了新的阐释，“缓”也是相对于某些强速效剂型如汤剂而言，只要选取了合适的制法成丸，中药丸剂依然可以方便快捷地用于某些急性病症。如乌梅丸为水泛丸，用于蛔厥，久痢，厥阴头痛[13]，张仲景认为“一遇急症，即令其速服之，可以解病痛”。

高分子材料和现代制剂技术结合，制备中药新型丸剂，也一直是近年来的研究热点。采用新型水溶性基质制得滴丸，服用后易于在消化道迅速崩解、溶散和溶出，因而药效发挥较快，可短时间内抑制病情的发展，如复方丹参滴丸采用聚乙二醇作为基质，达到速效目的。采用纤维素衍生物、离子交换树脂、丙烯酸树脂类及甘油脂类等[14]，制备固体缓控释中药新型丸剂可达到缓控释制剂目的[15]，例如pH依赖型梯度释药微丸[16]。因此，积极开发新型药用辅料，是中药丸剂发展的重要推动力之一。

2.2 制备工艺精妙，制剂技术致缓 传统中药丸剂最常用的制备方法为泛制法和塑制法。不论何种方法，丸剂的成型均不是多味药材之间的简单机械挤压、混合，其间存在着药物各成分间以及药物与辅料间的相互作用。

泛制法层层交替润湿、撒布药粉，药物与辅料不断翻滚、粘结成粒的过程，可将一些易挥发、有刺激性气味、毒性药物或性质不稳定的药物泛入内层；调节泛制时药物的加入顺序，可防止挥散或变质，减少有效成分的损失或延缓毒性成分释放的时间或部位；将缓释、速释药物分别泛入丸剂内层、外层，可以达到以制剂手段影响药物疗效释放的目的。

塑制法和药、合坨时不断揉捏混匀，制丸条、丸粒搓圆滚匀，搅拌挤出过程，会受到机械力影响而出现氧化、还原、水解等一系列的化学反应变化，这些操作可使制剂外观性状和内在质量发生不同程度的改变，进一步影响其临床疗效[17]。有学者研究认为[18]泛制法制备小丸较易掌握和控制。而含有毒剧药与刺激性药物较多的处方，需要制成蜡丸时，多采用塑制法制丸[19]，由于塑制的蜡丸体内外均不崩解，因此有“塑型减毒且缓缓增效”之目的。

伴随越来越多亚类丸剂的出现，丸剂的制备新技术呈现出多样化发展趋势。如基于传统丸剂特点的中药粒子设计新技术，可保证物料的分散均匀性，防止挥发性成分的散失，改善难溶性成分的溶出度[20]；以良附丸為模型药物的中药复方微乳载药体系研究[21]，为中药复方丸剂在纳米技术水平的研究开辟了新的途径；基于缓控释技术对新型丸剂的研究，已成功研制护肠清毒结肠定位控释微丸 [22]；采用流化床技术制备的三七通舒肠溶微丸[23]，辅料用量较少，外观圆整度好，表面光洁；采用现代固体分散体技术制备异型滴丸[24]，将原料、辅料按不同比例制成固体分散药料，提高了药物的生物利用度。针对微丸，有中药制药企业采用新型制备技术——挤缩-膨圆技术[25]，减少了辅料用量，提高了外观可视性、粒度均匀性、堆密度以及成品收得率，在一定程度上降低经济成本，优于常用的制丸技术。另外还有学者从塑制法制备水丸工艺特点出发，采用新技术、新工艺、新材料研制了ZWS型全自动中药水丸机[26]。

2.3 中药丸剂药物包衣独具特色 唐代《仙授理伤续断秘方》载以“信朱为衣"的小红丸[6]，开启了丸剂包衣的先河。此后，以处方中的药物包衣技术便逐渐成为中药丸剂的独有特色技术，通过包药物衣隔绝空气、水分、光线，在增加稳定性、减少刺激性的同时，因包材有一定疗效也达到了药辅合一目的[27-28]。常见的丸剂药物包衣有镇静安神、补心类药物包朱砂衣，利湿渗水、清利下焦湿热类药物包黄柏衣，解毒杀虫类药物包雄黄衣，清热解毒类药物包青黛衣、百草霜衣等。例如，清润丸采用处方中的青黛进行包衣、防风通圣丸采用处方中的滑石粉包衣，既发挥药物衣本身药效、又节省辅料、同时也可防止处方中薄荷、荆芥等所含的挥发性成分散失，一举多得。此外，利用现代技术和新型材料，丸剂还可包肠溶、缓释衣或保护衣[29-30]。包衣控制溶散速度的代表有补脾益肠丸，该制剂属于胃肠分溶型的双层丸[31]，通过包衣技术控制了药效在不同生理部位定点缓慢释放[32]。现代新型包衣材料Ⅳ号丙烯酸树脂[33-34]，可改善活性炭包衣后防潮不佳、含糖较多丸剂的丸面产生白色霉状物或析出白色粉状糖结晶等问题，从而提高制剂的稳定性。

2.4 中药丸剂蜡壳包装传承经典 蜡壳包丸是在丸剂包衣的基础上进一步出现的一种传统包装形式。唐《外台秘要》所载吃力伽丸方“以蜡裹一丸如弹丸”，《医心方》中也记录了以蜡纸裹丸，可见自唐朝已出现蜡壳丸之雏形[6]。據记载，在我国古代南方[35-36]，因气候炎热，空气潮湿，且海上交通发达，多入海外香料药，急需一类增加药物稳定性的包装形式，古代医药学家以史为鉴，创造性依据历史上宋金对峙时，金人曾用蜡丸与卖国贼秦桧暗通消息而来灵感，引以蜡壳包裹药物制成蜡壳丸。清乾隆时王维德《外科诊治全生集》所载黎洞丸“阴干以黄蜡包裹珍藏，临用破蜡壳取丸，陈酒化服”即是此类丸剂的早期记载[4]。中药丸剂通过蜡壳包装与外部空气全部隔绝，不再受到空气中氧气、湿度和微生物等的影响，有效地防止了丸剂的引湿、虫蛀、氧化和有效成分挥发等问题，只要控制适宜的贮藏温度，蜡壳丸可以保存数年到数十年之久而不减原有疗效。蜡壳沿用至今已有400多年的历史，目前仍是丸剂常用的包装材料之一，尤其对于大蜜丸更是其不可或缺的包装材料，如安宫牛黄丸、大山楂丸、附子理中丸、归脾丸、保和丸等。

3 中药丸剂临床有效

3.1 中药丸剂临床治疗疾病精准有效 陶弘景所述“疾有宜服丸者”理论即是中医“辨证施治”的具体体现，对丸剂临床应用具有非常重要的指导意义，这与当代临床医学强调的个体化医疗模式[37-38]——“精准医疗”原则有共通之处。

首先，根据疾病部位的不同，选择丸剂的规格有所差异，“去下部之疾，其丸极大，且光而圆，治中焦者次之，治上焦者极小”，典型代表有针对下部之疾、用于补气养血、调经止带的乌鸡白凤丸大蜜丸，每丸重9 g；宽胸消胀、理气止痛的木香分气丸，每100丸重6 g；专祛上焦烂喉丹痧、咽喉肿痛的六神丸，其制剂规格为每1 000粒重3.125 g。现代研究也逐渐重视疾病病位与丸剂规格的相关性，如肠溶微丸[23]、结肠定位控释微丸[39]等研究均涉及剂型规格，其目的是能够更加精准地将药物送达病灶，发挥疗效。

其次，根据治疗疾病的需求或疾病的缓急程度，选择丸剂的类型也不同。如“未病”不宜治，只宜调；而调，又不宜荡，只宜缓；而缓，又不宜汤，只宜丸[40]，“丸药以舒缓为治”，可以治疗病理损害轻微的“未病”，延缓释放以达到平稳持久疗效、减低毒性及不良反应目的，代表性丸剂有六味地黄丸、天王补心丹等。又如，以炼蜜为辅料的附子理中丸、归脾丸等，温中健脾、益气补中，取蜜丸有缓化而缓缓起效之妙，满足了慢性病证调理的需要；而采用水溶性基质为辅料的速效心痛滴丸，清热凉血，活血止痛，能快速在体内发挥疗效，治疗急性病突发。

3.2 中药丸剂临床疗效评价方法与时俱进 中药丸剂理论探索和现代研究的最终落脚点均以确保临床安全有效为最终目标。随着科技发展与时代进步，随机对照试验（RCT）成为目前评价药物有效性和安全性的金标准，也是中药临床研究所采取的主要方法。因此，对中药丸剂特定品种或中药系列剂型品种进行RCT试验临床再评价，有利于证明其安全有效。例如，对中成药复方丹参滴丸治疗心绞痛的随机对照试验文献系统评价表明，该制剂不良反应少，耐受性好，且疗效显著优于消心痛[41-42]；基于Cochrane系统评价原则，采用Meta分析对麝香保心丸联合治疗冠心病的临床随机对照试验的疗效性和安全新进行研究表明，麝香保心丸治疗对冠心病临床疗效及心电图的改善明显，不良反应轻微可耐受[43]。葛林等[44]对105例活动期类风湿关节炎患者进行RCT研究，对比考察当归拈痛汤的汤剂、丸剂、颗粒剂不同剂型疗效优势，结果证明该丸剂显著优于传统汤剂和颗粒剂，能明显降低活动期类风湿关节炎血清中RF，hs-CRP，ESR的水平，从现代临床疗效评价角度证明了丸剂的可靠疗效，为中药丸剂的发展提供了科学依据。

4 展望

中药传统丸剂因其制剂有道、制备有术、临床有效的特点，成为最具有活力、应用最为广泛的剂型之一。其在胃肠道中溶散缓慢，发挥药效“缓而不迟”，制约毒性“缓而有效”，“方-证-剂”三因素互相牵制影响下形成了“丸者缓也”的制剂特征，这是丸剂成为经典剂型的根本所在。此外，目前丸剂在2个方面也具有广阔发展前景，第一，针对亚剂型滴丸，若以脂溶性辅料为基质，滴丸则具有缓控释作用；若以水溶性基质滴丸，则可以用于救急，拓展了丸剂只用于治疗慢性疾病的功用，如复方丹参滴丸、速效救心丸，为丸剂的现代化、国际化发展提供了助力。第二，将经典丸剂方剂进行二次开发也成为热点之一，成功创新案例有香连丸的二次开发，将其制成具有结肠靶向释放性质的香连制剂[45]；牛黄解毒丸开发为牛黄解毒片，保留应用方便之余又增加了生物利用度，疗效更佳；速效救心丸开发为气雾剂，利用现代新剂型的独特优势，更好发挥速效救急功效，作用更直接[46]；安宫牛黄丸研发为“清开灵”注射液，采撷现代科技优势，增加经方的临床功效，造福更多病患。

对中药丸剂的理论基础研究、丸剂的亚剂型开发，或是经方丸剂的现代化二次研发，均应重视和立足于经典理论“丸者缓也”的科学内涵，在其指导下开展研究，做到“古为今用、与时俱进”，以整体提高中药丸剂基础研究与制剂研发水平，加快中药丸剂的现代化与国际化进程。

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[责任编辑 孔晶晶]