不同剂量生长抑素治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的临床效果研究

易省阳,邹姣玲,王 翔,谢会忠

·论著·

不同剂量生长抑素治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的临床效果研究

易省阳1,邹姣玲1,王 翔1,谢会忠2*

目的 探讨不同剂量生长抑素治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的临床效果。方法 选取2013—2015年入住海南省人民医院急诊ICU及消化内科的符合纳入标准的102例肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血患者，根据随机数字表法将患者分为标准剂量组(A组)和加倍剂量组(B组)，各51例。依据患者就诊时既往出血次数(是否<2次)对A、B两组依次再分为A1组(既往出血<2次)、A2组(既往出血≥2次)，B1组(既往出血<2次)、B2组(既往出血≥2次)。A组给予生长抑素首剂4.1 ml静脉注射后，再给予生长抑素4.1 ml/h持续泵入，持续5 d。B组给予生长抑素首剂8.2 ml静脉注射后，再给予生长抑素8.2 ml/h持续泵入，持续5 d。比较A组和B组、A1组和B1组、A2组和B2组的首次止血成功率、再出血率、治疗有效率、病死率。结果 B组的首次止血成功率、治疗有效率高于A组，再出血率低于A组(P<0.05)。B2组的首次止血成功率高于A2组，再出血率低于A2组(P<0.05)。结论 对于肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血患者，加倍剂量生长抑素治疗是有效的，尤其是对于既往出血≥2次的患者，可以明显降低再出血率。

肝硬化；食管和胃静脉曲张；生长抑素；治疗结果

易省阳,邹姣玲,王翔，等.不同剂量生长抑素治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的临床效果研究[J].中国全科医学，2017，20(19)：2363-2368.[www.chinagp.net]

YI S Y,ZOU J L,WANG X,et al.Therapeutic effect of different doses of somatostatin in the treatment of liver cirrhosis with esophageal and gastric variceal bleeding[J].Chinese General Practice，2017，20(19)：2363-2368.

食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化最严重的并发症之一，病死率为30%～50%，有效控制出血是降低病死率的关键[1-2]。目前药物治疗仍是临床治疗EGVB的主要方法之一，生长抑素通过收缩内脏血管和抑制内源性血管舒张物质的活性，降低门静脉压力及侧支循环压力，减少肝静脉压力梯度，控制EGVB。静脉注射生长抑素可控制急性出血并能有效防止再出血[3]。本研究采取前瞻性分析法，探讨不同剂量生长抑素治疗肝硬化合并EGVB的临床效果。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准 纳入标准：确诊的肝硬化合并EGVB〔诊断标准：出血12～24 h内进行食管胃十二指肠镜检查，内镜下可见曲张静脉活动性出血(渗血、喷血)、在未发现其他部位有出血病灶但有明显静脉曲张的基础上发现血栓头[4]〕患者；年龄18～80岁；入院前有呕血和/或黑便史；均签署知情同意书。

排除标准：孕妇；多结节肝癌或单发结节超过5 cm；对生长抑素过敏；Ⅰ型肝肾综合征；入院时已使用三腔二囊管压迫止血或就诊时已接受其他血管活性药物治疗(奥曲肽或垂体后叶素)；消化性溃疡、消化道肿瘤、食管炎、贲门黏膜撕裂出血等非EGVB性出血；晚期肝癌；严重心肺功能不全。

1.2 一般资料 选取2013—2015年入住海南省人民医院急诊ICU及消化内科的符合标准的102例经内镜、B超、腹部CT确诊为肝硬化合并EGVB患者为研究对象。

1.3 方法

1.3.1 研究分组 入院后，根据患者临床特点、既往病史及以往实验室检查结果进行评估，确诊为肝硬化合并EGVB；在患者或其亲属签署知情同意书后，根据随机数字表法将患者分为标准剂量组(A组)和加倍剂量组(B组)，各51例。依据患者就诊时既往出血次数(是否<2次)对A、B两组患者依次再分为A1组(既往出血<2次)、A2组(既往出血≥2次)，B1组(既往出血<2次)、B2组(既往出血≥2次)。

1.3.2 试验终止标准 使用生长抑素后出血仍未停止、生命体征不稳定、试验期间发生再出血、患者于试验期间死亡。符合上述标准之一者即中止试验。

1.3.3 治疗过程 所有患者在ICU监护，液体复苏并对症支持以维持生命体征稳定，同时按不同分组给予不同剂量生长抑素(生产企业：Merck Serono SA Aubonne Branch，进口药品注册标准：3 mg:JX20030232)静脉注射治疗：A组给予生长抑素(0.9%氯化钠溶液50 ml+生长抑素 3 mg)首剂静脉注射4.1 ml(250 μg)后，再给予生长抑素以4.1 ml/h(250 μg/h)持续静脉泵入，持续5 d。B组给予生长抑素首剂静脉注射8.2 ml(500 μg)后，再给予生长抑素以8.2 ml/h(500 μg/h)持续静脉泵入，持续5 d。治疗过程中留置胃管，每小时评估一次是否继续出血(继续出血的标准：开始治疗后，患者出现呕新鲜血液或胃管内继续抽出新鲜血液和血凝块)，并抽出新鲜血液和血凝块以便于内镜检查，减少发生误吸、肝性脑病的风险。在液体复苏过程中放置中心静脉导管，通过测定中心静脉压指导液体复苏，避免液体过量。每6 h检测1次血红蛋白水平，必要时予输血以维持血流动力学稳定。所有入选患者给予适量抗生素以预防感染，同时给予乳果糖预防肝性脑病。对于止血失败的患者，由主治医师决定选取何种方法治疗〔三腔二囊管压迫止血、内镜下套扎/硬化注射、经颈静脉肝内门体支架分流术(TIPSS)、外科手术或联合治疗〕。

本研究创新点：

EGVB的病死率高，有效控制出血是降低病死率的关键；应用加倍剂量生长抑素治疗是有效的，尤其是对于既往出血≥2次的患者，可以明显降低再出血率。在基层医院早期无法开展内镜下食管静脉曲张硬化术及套扎术治疗情况下，可以早期应用加倍剂量生长抑素治疗，以进一步为早期内镜下止血治疗赢得时间并降低病死率，值得在基层医院推广。

1.4 病情记录 记录患者入院前出血次数，本次出血情况(如呕血/黑便次数、量、颜色和临床症状)，食管胃底静脉曲张程度(按静脉曲张形态、是否有红色征及出血危险程度分为轻、中、重三度。轻度G1：食管静脉曲张呈直线型或略有迂曲，无红色征。中度G2：食管静脉曲张呈直线型或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度G3：食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起且有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状，不论是否有红色征)[4]，入院后的Child-Pugh分级[5]，肝肾功能，凝血四项，血常规，便常规，B超门静脉宽度，有无腹腔积液及脾大，输注红细胞及血小板、血浆的用量情况；同时以患者有无精神不振、乏力/食欲不振、活动性出血、腹腔积液、脾大、白细胞计数降低、血小板计数降低、血红蛋白水平降低、低白蛋白血症、总胆红素升高、凝血酶原时间延长、丙氨酸氨基转移酶升高、食管胃底静脉曲张、门静脉增宽指标为治疗前总积分(总分14分)评估患者入院时一般情况。记录患者治疗后止血时间、再次出血时间以及6周内是否出现死亡情况。

1.5 评价指标及判定标准

1.5.1 止血失败 经开始治疗后≥2 h出现呕新鲜血液或自鼻胃管吸出新鲜血(每小时胃管内抽出鲜红色血液>100 ml)；或未输血情况下，在任意24 h期间血红蛋白水平下降30 g/L以上；或出现失血性休克；或出现死亡[6]。

1.5.2 首次止血成功 用药开始治疗后第1个48 h内止血失败标准没有发生。

1.5.3 再出血 出血控制(出血控制的标准：患者经治疗后无再次出现活动性出血征象，血压、心率稳定；胃管或双囊三腔管抽吸液或内镜检查未见有继续出血迹象)后72 h～6周内再次出现活动性出血(呕血和/或便血)；收缩压降低>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或心率增加>20 次/min；在没有输血的情况下血红蛋白水平下降30 g/L以上。

1.5.4 治疗有效 用药开始治疗后72 h内，止血失败标准没有发生。

1.5.5 死亡 入院6周内因出血引起的死亡[6]。

2 结果

2.1A组和B组患者入院时一般资料比较A组和B组患者的性别、年龄、病因、既往出血史、Child-Pugh分级、肝肾功能以及入院时病情总积分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2A1组和B1组、A2组和B2组患者入院时一般资料比较A1组和B1组、A2组和B2组患者的性别、年龄、病因、Child-Pugh分级、肝肾功能以及入院时病情总积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2、3)。

2.3A组和B组患者治疗后首次止血成功率、再出血率、治疗有效率和病死率比较B组的首次止血成功率、治疗有效率高于A组，再出血率低于A组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.4A1组和B1组患者治疗后首次止血成功率、再出血率、治疗有效率和病死率比较A1组和B1组的首次止血成功率、再出血率、治疗有效率以及病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表5)。

2.5A2组和B2组患者治疗后首次止血成功率、再出血率、治疗有效率和病死率比较B2组的首次止血成功率高于A2组，再出血率低于A2组，差异有统计学意义(P<0.05，见表6)。

3 讨论

EGVB发生的主要原因为肝硬化门静脉高压，其具有突发性、出血量大、止血困难、复发率高及病死率高等特点；有效控制出血是降低病死率的关键。生长抑素可迅速减少内脏血流量及胃黏膜血流量，尤其是能有效降低门静脉压力和奇静脉血流量[7]，且生长抑素还有抑制胃酸分泌的作用；这对于出血的食管胃底有一定的保护作用[8]。国内外研究表明，生长抑素加倍剂量相较标准剂量可显著减少肝静脉压力梯度[3,9]。本研究结果显示，B组的首次止血成功率、治疗有效率高于A组，再出血率低于A组，与石钢等[10]的研究结果类似。因此，为了降低急性EGVB止血失败风险应尽早采用加倍剂量的生长抑素治疗。据文献报道，急性EGVB患者，其Child-Pugh分级是影响生存的重要因素之一[11]。本研究中肝功能Child-Pugh B和C级患者占多数(每组均占80.39%)，这可能是加倍剂量生长抑素没有改变患者6周内病死率的原因。研究显示，内镜下食管静脉曲张硬化术及套扎术是有效降低肝硬化急性EGVB再出血率及病死率的重要手段，因此急性EGVB需要积极提倡早期内镜下止血[11-12]。为了避免再出血事件的发生，加倍剂量生长抑素的治疗可以有效减少再出血的发生，这为早期内镜下止血赢得时间。

表1 A组和B组患者入院时一般资料比较

注：a为χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 A1组和B1组患者入院时一般资料比较

注：a为χ2值

表3 A2组和B2组患者入院时一般资料比较

注：a为χ2值

表4 A组和B组患者治疗后首次止血成功率、再出血率、治疗有效率和病死率比较〔n(%)〕

Table 4 Success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate in group A and group B after treatment

组别例数首次止血成功率再出血率治疗有效率病死率A组5135(68.63)17(33.33)34(66.67)11(21.57)B组5145(88.24)8(15.69)44(86.27)6(11.76)χ2值5.7954.2925.4491.765P值0.0160.0380.0200.184

据报道，肝硬化EGVB后1 h内再出血率为25%～55%，出血后1年内再出血率可达60%以上[13]。有资料显示，上消化道出血史是患者肝硬化EGVB后再出血的重要危险因素[14]。本研究依据患者入院时既往出血次数情况(是否<2次)，对比加倍剂量与标准剂量生长抑素在其治疗中的疗效，结果显示，A1组和B1组的首次止血成功率、再出血率、治疗有效率以及病死率比较无差异；然而，B2组的首次止血成功率高于A2组，再出血率低于A2组。因此对于既往有多次出血的EGVB患者，更应该采用加倍剂量的生长抑素进行治疗以降低再出血风险。

表5 A1组和B1组患者治疗后首次止血成功率、再出血率、治疗有效率和病死率比较〔n(%)〕

Table 5 Success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate in group A1 and group B1 after treatment

组别例数首次止血成功率再出血率治疗有效率病死率A1组3328(84.85)5(15.15)26(78.79)2(6.06)B1组3533(94.29)3(8.57)33(94.29)1(2.86)χ2值1.6380.7083.5330.413P值0.2520.4710.0790.608

表6 A2组和B2组患者治疗后首次止血成功率、再出血率、治疗有效率和病死率比较〔n(%)〕

Table 6 Success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate in group A2 and group B2 after treatment

组别例数首次止血成功率再出血率治疗有效率病死率A2组187(38.89)12(66.67)8(44.44)9(50.00)B2组1612(75.00)5(31.25)11(68.75)5(31.25)χ2值4.4804.2502.0301.229P值0.0340.0380.1540.268

综上所述，对肝硬化合并EGVB的患者，加倍剂量生长抑素治疗是有效的，尤其是对于既往出血≥2次的患者，可以明显降低再出血率。

作者贡献：易省阳进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；邹姣玲、王翔进行资料的统计，论文及英文的修订；谢会忠负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本研究不足：

本研究样本量偏小，肝功能Child-Pugh B、C级患者占多数，存在一定的抽样误差，因而结果上会造成一定偏倚，在下一步的研究中需扩大样本量，减少偏倚情况；另外本研究未对药物不良反应进行分析，也需在下一步的研究中进行探讨，以更好地服务于临床。

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(本文编辑：崔莎)

Therapeutic Effect of Different Doses of Somatostatin in the Treatment of Liver Cirrhosis with Esophageal and Gastric Variceal Bleeding

YISheng-yang1,ZOUJiao-ling1,WANGXiang1,XIEHui-zhong2*

1.DepartmentofLonghuaEmergency,HainanGeneralHospital,Haikou570102,China2.DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,Haikou570311,China

*Correspondingauthor:XIEHui-zhong,Professor;E-mail:xjxh001@126.com

Objective To explore the clinical efficacy about different doses of somatostatin in the treatment of esophageal and gastric variceal bleeding in liver cirrhosis.Methods We carried out a randomized controlled clinical trial in 102 liver cirrhosis patients with esophageal and gastric variceal bleeding who hospitalized in the Emergency ICU and Department of Gastroenterology,Hainan General Hospital between 2013 and 2015 and met the inclusion criteria.They were randomized into standard-dose treatment group(group A) and double standard-dose treatment group(group B) with 51 cases in each.Based on the number of previous bleedings,group A and group B were further divided into subgroup A1(previous bleedings <2 times) and subgroup A2(previous bleedings ≥ 2 times),subgroup B1(previous bleedings <2 times),and subgroup B2(previous bleedings ≥ 2 times),respectively.The first intravenous injection dose of somatostatin was 4.1 ml,8.2 ml for group A and group B,respectively.After that,patients in group A and group B were given continuous intravenous infusion of somatostatin 4.1 ml/h,8.2 ml/h with a pump for 5 days,respectively.The success rate of first hemostasis,rebleeding rate,response rate and mortality rate were compared between group A and group B,group A1 and group B1,group A2 and group B2.Results Compared with group A,group B had higher success rate of first hemostasis(P<0.05),higher response rate(P<0.05),and lower rebleeding rate(P<0.05). The success rate of the first hemostasis in group B2 was higher than that in group A2(P<0.05),and the rebleeding rate was lower than that in group A2(P<0.05).Conclusion Double standard-dose somatostatin treatment is effective in liver cirrhosis patients with esophageal and gastric variceal bleeding,especially in those with previous bleeding ≥ 2 times,the rebleeding rate can be significantly reduced.

Liver cirrhosis；Esophageal and gastric varices；Somatostatin；Treatment outcome

海南省卫生厅科研课题(琼卫2012 PT-04)

R 575.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.19.013

2017-01-11；

2017-05-24)

1.570102 海南省海口市，海南省人民医院龙华急诊科

2.570311海南省海口市，海南医学院第二附属医院消化内科

*通信作者：谢会忠,教授；E-mail:xjxh001@126.com