肿瘤微环境响应性抗肿瘤前药研究进展

郑 莹，邱 洋，温 楷，陆 涛，周 湘

（中国药科大学有机化学教研室，江苏南京 210009）

肿瘤微环境响应性抗肿瘤前药研究进展

郑 莹，邱 洋，温 楷，陆 涛，周 湘

（中国药科大学有机化学教研室，江苏南京 210009）

恶性肿瘤是影响人类生命健康的重大疾病，传统的化疗药在临床中有着广泛的应用，但是化疗药物通常缺乏靶向性，对于正常组织也有较大的毒性。研究发现肿瘤组织具有不同于正常组织的特定微环境，包括肿瘤组织微酸性环境、还原环境等。针对肿瘤组织这些特定的微环境，利用前药策略可以实现对化疗药物靶向性、溶解性、毒性的改善，目前已有多种肿瘤微环境响应的抗肿瘤前药已经处于临床研究阶段。主要对近年来肿瘤微环境响应的抗肿瘤前药的研究进展进行综述。

肿瘤；化疗药物；微环境；前药

目前化学药物治疗是临床上治疗晚期肿瘤最常用的方法之一[1]。临床上常用的一线化疗药物包括紫杉醇、喜树碱等，这类药物往往是通过口服或者静脉注射的方式给药，药物经过血液系统到达病灶，但是由于其缺乏靶向性，会导致患者出现骨髓抑制性、胃肠道反应、免疫力下降等较为严重的不良反应，在很大程度上限制了化疗药物在临床上的应用[2]。

前药在改善药物的溶解性、靶向性、稳定性等方面发挥着巨大的作用[3]。研究发现肿瘤组织具有特定的微环境，针对某个或某些肿瘤组织的微环境特点设计出具有靶向功能的前体药物，可有效减少不良反应，增加耐受剂量，扩大药物的应用范围。目前，已有一些肿瘤微环境响应的传统化疗药物的前药上市，并有很多处于临床研究阶段[4]。本文主要综述了肿瘤微环境响应的前药近三年来的最新进展。

1 铂类

铂（2）类化合物是临床上使用的最重要的抗肿瘤药物之一，约有50% 的肿瘤患者接受过铂类药物的治疗。传统铂类药物（2）通常采用静脉注射的方式给药，但由于其缺乏对肿瘤的靶向性，使其在血浆中具有较高浓度，进而导致多种不良反应的发生，极大地限制了药物的应用，因此对铂类化疗药物进行前药的设计和改造具有极大意义。Satraplatin（JM-216）是 GPC Biotech 公司研发的一种铂类前药（4）。JM-216 进入细胞后，在细胞内的还原性物质如 GSH 和抗坏血酸（Vitamin C）的作用下，将其活化为活性铂（2），活性铂（2）与 DNA结合并形成交联的DNA加合物以抑制DNA复制和转录，抑制肿瘤的发展。由于肿瘤微环境具有更高浓度的 GSH 及其他还原性物质，使得 JM-216在肿瘤部位具有更高活性，减少了不良反应的发生。临床前试验表明 JM-216与顺铂或卡铂具有类似的抗癌活性，并且具有更轻的骨髓抑制的其他毒性，已进入临床研究[5]。Johnson Matthey 研发的铂类前药 Iproplatin与 JM-216具有相似的靶向肿瘤原理，临床阶段被应用于治疗实体瘤，曾处于临床3期。（如图1所示）这两种前药因其具有可口服给药、较高的疗效和较低的毒性的特点为以后的铂类前药的研发带来重要参考[6]。

图1 铂类前药

2 紫杉醇类

紫杉醇（Taxol）是第三代抗肿瘤药物，被美国 FDA 认为是人类未来20年最具潜力的抗肿瘤药物。紫杉醇被 FDA 批准用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。但紫杉醇有两大缺点，一是它的来源有限，目前通过半合成的方法使该种状况得到了一定的改善；另一个缺点是紫杉醇的水溶性较差，限制了其给药方式，为提高紫杉醇的水溶性，往往需要将其加入无水乙醇或聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）中，但是Cremophor EL 在体内降解会产生组氨，从而诱导患者发生过敏反应[7]。为增加紫杉醇的水溶性，可通过结构改造和前药策略实现。目前，已有多种紫杉醇前药进入临床研究阶段，其中一部分具有肿瘤微环境响应的特点。多聚 N-（2-羟丙基）甲基 丙 烯 酰 胺 [N-（2-hydroxypropyl）methacrylamide，HPMA]是一种大分子载体，摩尔质量在 200 000～600 000g/mol，其尺寸可以响应肿瘤的 EPR 效应。同时 HPMA 具有很好的生物相容性和非免疫抗原性，目前已有多种以HPMA作为载体的前药进入临床研究阶段。Gly-Phe-Leu-Gly 多肽片段可被 Cat B识别并切割。PNU166945是一种将 HPMA 和紫杉醇通过 Gly-Phe-Leu-Gly 多肽片段相连接的前药，可同时响应肿瘤微环境的 EPR 效应和高水平的 Cat B。（如图 2 所示）当药物通过静脉注射的方式进入人体后，由于 HPMA 的 EPR 效应，其在肿瘤部位累积，同时肿瘤组织过表达的组织蛋白酶可以切割Gly-Phe-Leu-Gly 多肽片段，并且肿瘤酸性微环境有利于酯的水解，使紫杉醇活化，从而达到靶向肿瘤的目的；此外，该种前药策略也有效改善了其水溶性，利于给药。PNU166945已在临床1期实验达到了良好的效果，但是由于后续的临床实验发现其具有一定的神经毒性被终止，但 PNU166945依旧为肿瘤微环境响应的紫杉醇前药的设计和开发提供了大量经验，现在 PNU166945 与其他药物联合用药已进入临床 II[8]。

图2 紫杉醇前药 PUN166945

聚谷氨酸（Poly-γ-Glutamic Acid，PGA）具有良好的水溶性，也是应用广泛的一种高分子前药载体，PGA 可被溶酶体降解生成无毒物质。紫杉醇2’-位的羟基可以与 PGA 的多个羧基形成酯键，响应肿瘤微环境弱酸性的特点。Paclitaxel Poliglumex（CT-2103） 是由 MD Anderson Cancer Center公 司原研，现由 Gynecologic Oncology Group（GOG）和美国国家癌症研究所共同研发的紫杉醇 -PGA 前药，用于治疗上皮性卵巢癌、腹膜癌以及输卵管癌，效果显著，现处于临床 3 期[9]。（如图 3 所示）Paclitaxtide（紫衫肽）也是一种杉醇 -PGA 前药，以钠盐的形式存在，具有更低的神经毒性。紫衫肽现由我国四川源生生物药业研发，于2004年申报1.1类临床新药，2005年获得临床批件，现处于临床3期研究，用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌[10]。（如图 4 所示）

图3 紫杉醇前药 CT-2103

图4 紫杉醇前药 Paclitaxtide

3 喜树碱类

喜 树 碱（Camptothecin，CTP） 是 拓 扑 异 构 酶 1 抑 制 剂，喜树碱的吡啶酮环、内酯环以及羟基是其重要的活性基团。伊立替康（Irinotecan，CTP-11）是一种成熟的抗肿瘤药物，其活性代谢物 质为 SN38。EtirinotecanPegol（NKTR-102）是由Netkat研发的 CTP-11 前药，于 2016 年在欧盟提出上市申请，用于治疗局部复方性乳腺癌。PEG 是 FDA 批准的可以用于药物合成的高分子聚合物，PEG 的末端羟基可修饰为羧基，通过酯的形式与 CTP-11 游离的羟基形成酯，PEG-Irinotecan 可以响应肿瘤微环境的 EPR 效应和弱酸性，实现在肿瘤部位的积累，减少不良反应的发生。目前 NKTR-102被用于治疗卵巢癌 等 的治疗， 处于 临 床 II 期[11]。Mureletecan 以及 Afeletecan为脂类喜树碱前药，可以响应肿瘤微环境的弱酸性的特点，目前均已经进入临床研究阶段。（如图5所示）

图5 喜树碱前药

4 阿霉素类

多柔比星（Doxorubicin，DOX）又名阿霉素，只一种蒽环类抗肿瘤药物，具有广泛的应用。使用阿霉素治疗恶性肿瘤会产生多种不良反应，其中最严重的是其可诱发充血性心力衰竭，这与阿霉素对心肌细胞具有更高的亲和力有关，因此增加阿霉素对肿瘤的靶向性具有重大意义[12]。

DOX-Gly-Phe-Leu-Gly-HPMA（PK1）是最先进入临床的HPMA 抗肿瘤前药，可同时响应肿瘤细胞的 EPR 效应和肿瘤组织过表达的 Cat B。PK1 的分子量约为 300 000，对于 DOX的载药量约为8%，临床试验发现 PK1对多种肿瘤都具有较强的活性。经 HPLC 对药物体内释放的研究发现 PK1只存在一个峰，这说明在血液中 PK1不会释放 DOX，1期临床研究表明 PK1 的耐受剂量达到 320mg/m2，比 DOX 高 4～5 倍。2 期临床也证明使用 PK1 的不良反应情况显著改善[13]。

靶向脱唾液酸糖蛋白受体（AasialoglycoproteinReceptor，ASGPR）是一种肿瘤细胞膜表面过表达的一种受体，特别是在肝癌细胞中。乳糖胺残基的 N-（2-羟丙基）聚甲基丙烯酰胺 是 一 种 可 被 ASGPR 识 别 的 配 体。DOX-Gly-Phe-Leu-Gly-ASGPR（PK2） 结 构 与 PK1 相 类 似， 在 DOX-Gly-Phe-Leu-Gly-HPMA 的基础上，使用 -Gly-Phe-Leu-Gly-多肽将乳糖胺残基的 N-（2-羟丙基）聚甲基丙烯酰胺与 HPMA 利用酰胺键相连接，使得 PK2除了可以响应肿瘤细胞的 EPR 效应以及过表达的 Cat B 外，还可以通过乳糖胺残基的 N-（2-羟丙基）聚甲基丙烯酰胺进行主动靶向。临床试验表明，PK2对肝组织具有极强的靶向作用，肿瘤组织中的药物浓度为其他组织的12～50倍。药物代谢动力学试验也表明 PK2在血液中不会释放DOX，并且 PK2 具有更低的心脏毒性[14]。（如图 6 所示）

Aldoxorubicin Hydrochloride（DOXO-EMCH INNO-206）是 Cytrx 公司原研的一种 DOX 前体药物，它使用腙键将阿霉素的酮羰基活性基团进行保护。腙键是一种酸性敏感的化学键，在人体正常的pH条件下可以保持稳定，可以响应肿瘤的弱酸性微环境。DOXO-EMCH INNO-206 被开发用于软组织肉瘤的治疗，目前已进入临床 3 期[15]。（如图 7 所示）

图6 阿霉素前药

图7 阿霉素腙键前药

5 总结

化疗药物具有极强的抗肿瘤活性，在肿瘤的临床治疗中有着广泛的应用，但是化疗药物往往分布在身体各处，对正常组织也具有较强毒性。前药策略的应用可有效改善药物的溶解性、毒性、稳定性、药代动力学性质，并且可以改善药物的靶向性，降低化疗药物的不良反应。随着科技的进步，肿瘤组织越来越多的特点被发现和研究，肿瘤组织微环境的特点包括：①肿瘤组织的弱酸性环境；②肿瘤细胞表面受体或抗原过度表达；③肿瘤组织的还原环境；④肿瘤细胞酶的过度分泌。可根据以上肿瘤组织的微环境进行化疗药物前药的设计，使其可以靶向选择、靶向释放。现阶段，已有多种常见的化疗药物响应的前体药物处于临床研究阶段，并有大量研究处于临床前研究阶段，肿瘤微环境响应的抗肿瘤前药是未来解决化疗药物毒副作用的重要解决方案。

[1] Teillant A，Gandra S，Barter D，et al.Potential burden of antibiotic resistance on surgery and cancer chemotherapy antibiotic prophylaxis in the USA ：a literature review and modelling study[J].Lancet Infect Dis， 2015，15（12）：1429–1437.

[2] Chu S H，Lee Y J，Lee E S，et al.Current use of drugs affecting the central nervous system for chemotherapy-induced peripheral neuropathy in cancer patients ：a systematic review[J].Support Care Cancer，2015，23（2）：513–524.

[3] Xu G，Mcleod H L.Strategies for enzyme/prodrug cancer therapy[J]. ClinCanRes.，2001，7（11）：3314–3324.

[4] Quail DF ， Joyce JA.Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis[J].NatMed，2013，19（11）：1423.

[5] Doshi G，Sonpavde G，Sternberg C N.Clinical and pharmacokinetic evaluation of satraplatin[J].Expert OpinDrug MET，2012，8（8）：103–111.

[6] Johnstone T C，Suntharalingam K，Lippard S J.The next generation of platinum drugs ：targeted Pt（II）agents，nanoparticle delivery，and Pt（IV）prodrugs[J].ChemRev，2016，116（5）：3436.

[7] Spencer C M，Faulds D，Paclitaxel.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of cancer[J].MarDrugs，1991，42（4）：690-719.

[8] MeerumTerwogt J M，Ww T B H， Schellens J H ，et al.Phase I clinical and pharmacokinetic study of PNU166945，a novel watersoluble polymer-conjugated prodrug of paclitaxel[J].Anti-cancer Drugs，2001，12（4）：315.

[9] Beer T M，Ryan C，Alumkal J，et al.A phase II study of paclitaxel poliglumex in combination with transdermal estradiol for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxelchemotherapy[J].Anti-cancer drugs，2010，21（4）：433–438.

[10] Fiteni F，Anota A，Westeel V，et al.Methodology of health-related quality of life analysis in phase III advanced non-small-cell lung cancer clinical trials：a critical review[J].BMC Cancer，2016，16（1）：1-9.

[11] Vergote I B，Garcia A，Micha J，et al.Randomized Multicenter Phase II Trial Comparing Two Schedules of EtirinotecanPegol（NKTR-102）in Women With Recurrent Platinum-Resistant/Refractory Epithelial Ovarian Cancer[J].JClinOncol，2011，31（32）：4060–4066.

[12] Maase H V D，Hansen S W，Roberts J T，et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer ：results of a large，randomized，multinational，multicenter，phase III study[J]. J.ClinOncol，2000，18（17）：3068.

[13] Seymour L W ，Ferry D R ，Kerr D J， et al.Phase II studies of polymer-doxorubicin（PK1，FCE28068）in the treatment of breast，lung and colorectal cancer[J].IntJOncol，2009，34（6）：1629.

[14] Ferry D R，Seymour L W，Anderson D，et al.Phase I trial or liver targeted HPMA copolymer of doxorubicin PK2，pharmacokinetics，spect imaging of I-123-PK2 and activity in hepatoma[J].BritJCancer，1999，80 ：21.

[15] Kratz F，Fichtner I， Graeser R.Combination therapy with the albumin-binding prodrug of doxorubicin（INNO-206）and doxorubicin achieves complete remissions and improves tolerability in an ovarian A2780 xenograftmodel[J].Invest New Drug，2012，30（4）：1743–1749.

Advances in Tumor Microenvironmentally Responsive Antitumor Prodrugs

Zheng Ying，Qiu Yang，Wen Kai，Lu Tao，Zhou Xiang

Canceris a major disease which affects human life and health.Traditional chemotherapeutic drugs have a wide range of clinical applications，they usually lacktargeting and have significant toxicity to normal tissues.Studies show that solid tumors have a specific microenvironment which is different from normal tissueincluding the micro-acidic environment of tumor tissue and the reduction environment etc.In view of the tumor tissue specific microenvironment，the prodrug strategy can achieve the aims，including chemotherapy drug targeting，solubility，toxicity improvement.At present，a variety of tumor tissue microenvironment responsive chemotherapy prodrugs has been in the clinical research stage.In this paper，we reviewed the clinical progress of tumor tissue microenvironment and its response to antitumor prodrugs in recent years.

tumor；chemotherapy ；microenvironment；prodrug

R730.5

：A

：1003–6490（2017）07–0184–03

2017–05–20

周湘（1979–），女，河北沧州人，副教授，主要从事靶向抗肿瘤药物的研究。