一种治疗套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的新药依鲁替尼

许晓辉，秦雯雯，刘 璇

（1兰州市食品药品检验所，2甘肃省药品检验研究院，甘肃 兰州 730030；3宝鸡市食品药品检验检测中心，陕西 宝鸡 721013）

一种治疗套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的新药依鲁替尼

许晓辉1，秦雯雯2，刘 璇3

（1兰州市食品药品检验所，2甘肃省药品检验研究院，甘肃 兰州 730030；3宝鸡市食品药品检验检测中心，陕西 宝鸡 721013）

依鲁替尼（ibrutinib）是一种新型Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，是美国食品药品管理局（FDA）首次加速批准上市的新药，主要用来治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）．依鲁替尼能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活．与传统的治疗药物相比，依鲁替尼表现出良好的优越性，为MCL和CLL的治疗提供了一种新的选择．本研究介绍了依鲁替尼的基本信息、药理作用、合成路线和临床研究及应用．

Bruton酪氨酸激酶抑制剂；依鲁替尼；套细胞淋巴瘤；慢性淋巴细胞白血病

0 引言

Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一种参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡的胞浆蛋白，在多个信号通路中扮演重要的角色，属于Tec酪氨酸激酶家族．BTK几乎表达在除了T细胞和浆细胞之外的所有造血细胞上，如巨核细胞、肥大细胞、B细胞等［1］．而套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，常选用含大剂量阿糖胞苷或者蒽环类的药物进行治疗，然而这些常规化疗药的治疗并没有明显延长患者的总生存期，尽管能够应用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但产生的毒性较大，且易感染，3～4级不良反应发生率高达87%［2－4］．慢性淋巴细胞白血病（chronic lympho⁃cytic leukaemia，CLL）是属于B细胞非霍奇金淋巴瘤中较为常见的一种，有一定的家族遗传性，主要发生于造血组织中，目前应用FCR方案作为CLL的一线方案进行治疗，即氟达拉滨、环磷酰胺加利妥昔单抗三者联合治疗的方案．尽管FCR方案能够产生一定疗效，提高了总体生存率，缓解了症状，但也会出现3～4级自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症、恶心呕吐等不良反应［5］．因此，有待新药物的出现以改善治疗效果．依鲁替尼作为一种新型BTK抑制剂，主要用于治疗MCL和CLL，而伴随依鲁替尼的出现，也为治疗MCL和CLL提供了一种新的选择．

1 依鲁替尼的基本信息

依鲁替尼，结构见图1，其化学名为1⁃［（3R）⁃3⁃［4⁃氨基⁃3⁃（4⁃苯氧基苯基）⁃1H⁃吡唑并［3，4⁃d］嘧啶⁃1⁃基］⁃1⁃哌啶基］⁃2⁃丙烯⁃1⁃酮，商品名为Imbruvica，通用名为 Ibrutinib，中文名为依鲁替尼，CAS号：936563⁃96⁃1，分子式：C25H24N6O2，为胶囊剂．该药是由强生制药公司和Pharmacyclics公司联合研发的一种口服BTK抑制剂的首创新药，依鲁替尼于2013年11月13日获美国FDA批准上市，是目前治疗淋巴瘤的“突破性”药物．该药口服，1次／d，用水吞服，吞服过程中不能咀嚼胶囊，服用剂量：MCL患者，560 mg（4粒），po，qd；CLL患者，420 mg（3粒），po，qd．

图1 依鲁替尼的结构

2 依鲁替尼的药理作用

BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白，是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用［1，6］．依鲁替尼是口服强效、选择性不可逆BTK抑制剂［7］．依鲁替尼能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路，通过与BTK靶蛋白活性位点半胱氨酸残基（Cys⁃481）选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应肿瘤生长环境的淋巴组织［8］．

3 依鲁替尼的合成路线

根据起始原料的不同，依鲁替尼可分为两种合成路线．依鲁替尼合成路线A见图2，起始原料4⁃苯氧基苯甲酸（2）在SOCl2，丙二腈存在条件下，反应得到中间体3，对中间体3的羟基进行甲基化得到中间体4，中间体4与水合肼关环反应得到中间体5，中间体5与甲酰胺关环得到中间体 6，中间体 6通过Mitsunobu反应与N⁃Boc⁃3⁃羟基哌啶偶合，得到叔丁氧羰基保护的中间体7，中间体7用盐酸去保护后，再与丙烯酰氯偶合生成目标化合物1［9］．

图2 依鲁替尼合成路线A

依鲁替尼合成路线B见图3，以2⁃乙氧基⁃1⁃丙烯腈（8）为起始原料，与肼反应得到中间体9，中间体9与甲酰胺成环得到中间体10，中间体10与N⁃碘代琥珀酰亚胺（NIS）反应得到中间体11，中间体11与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应得到中间体6，中间体6通过Mitsunobu反应与N⁃Boc⁃3⁃羟基哌啶偶合，得到叔丁氧羰基保护的中间体中间体7，中间体7用盐酸去保护后，再与丙烯酰氯偶合生成目标化合物1［10－11］．

图3 依鲁替尼合成路线B

4 依鲁替尼的临床研究及应用

依鲁替尼用于治疗多种B细胞恶性肿瘤，包括MCL、CLL、弥漫性大 B细胞淋巴瘤（diffuse large B⁃cell lymphoma，DLBCL）和多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等，主要用来治疗MCL和CLL，MCL常见于中老年人群，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤（non⁃Hodgkin's lymphoma，NHL），86%的患者为中危或高危MCL，依鲁替尼是目前治疗MCL的突破性药物．Ⅱ期临床试验结果显示，采用单一疗法对111例MCL患者进行治疗，总体应答率高达65．8%，完全应答率达到17%，另有49%的患者为部分应答，持续应答时间的中值为17．5个月，治疗过程中常见不良反应主要有腹泻、恶心和疲劳，3级或者3级以上的血液系统不良反应主要包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少［12］．依鲁替尼适用于既往曾接受过至少1次药物治疗的MCL患者．CLL是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病［13］，其特点是白血病细胞不断在骨髓、淋巴组织和外周血液积累，患者多为老年人．目前该疾病的标准治疗即奥法木单抗法，通常是化疗，但是化疗时染色体17p的缺失使恶性肿瘤患者通常对治疗无法产生响应．而在临床试验中，不论患者染色体17p状态如何，依鲁替尼已证实均会表现出较高的总体响应和持续响应．Ⅲ期临床试验结果显示，对于复发性CLL患者，依鲁替尼可显著改善其生存率，不良反应也相对较轻，几乎所有的复发性CLL患者都可考虑口服依鲁替尼，但是应用华法林的患者和合并炎症性肠病的患者应禁用该药．通过对比依鲁替尼与奥法木单抗对预后的影响，结果显示，依鲁替尼组和奥法木单抗组中发生3级或3级以上不良反应的患者分别占57%和47%，依鲁替尼组20%的患者出现腹泻．此外，依鲁替尼组的出血、皮疹、发热、视力模糊等不良反应也更为多见，但大多数为1～2级，此外，两组中因不耐受不良反应停药的患者比例均为4%［14］．也有研究［15］报道了依鲁替尼＋奥法木单抗联合治疗复发性、难治性CLL，结果表明，CLL患者总缓解率达到100%．在临床上，依鲁替尼适用于既往曾接受过至少1次药物治疗的CLL患者．在应用依鲁替尼治疗MCL和CLL的过程中，一旦出现3级或3级以上非血液学毒性、感染或发热症状的中性粒细胞减少症，应立即停止治疗．关于药物相互作用，依鲁替尼主要通过细胞色素P450酶CYP3A代谢，因此不得与CYP3A的抑制剂或者诱导剂同时服用，CYP3A抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、沙伯康唑、克拉霉素和泰拉霉素，CYP3A诱导剂包括卡利福平、马西平和苯妥英等［16－17］．目前，依鲁替尼被认为是治疗MCL的重要突破．在治疗CLL方面，美国NCCN已经将依鲁替尼纳入CLL治疗指南中．依鲁替尼目前仅在美国批准上市，在美国申请的专利 US7514444、US8008309、US8476284和US8497277均已授权，专利期将于2026年12月28日期满，这意味着依鲁替尼的仿制药到2026年后才能上市．在我国，该药进入市场尚需时日，已有中国专利CN101610676和CN101805341已授权，申请日期为2006年12月28日［18］．

5 结语

依鲁替尼作为一种首创的口服BTK抑制剂，是新型分子靶向抗肿瘤药物，现已批准用于治疗MCL和CLL．与传统的治疗方法相比，依鲁替尼表现出良好的优势，如其毒副作用少，活性强，选择性高，适用于难以接受传统化疗的患者，如老年人、并发疾病多和体质虚弱者，其为治疗MCL和CLL提供了一种新的选择．除了用于治疗MCL和CLL，依鲁替尼还可用于治疗其他B细胞恶性肿瘤．然而，该药在长期使用过程中存在的一些潜在问题仍值得关注，如安全性、耐药性和疾病转型风险，因此，需要进一步研究依鲁替尼的药效学和药动学特性，不良反应、药物相互作用，同时，也需积极开发其新的适应症．

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Ibrutinib，a new drug for the treatment of mantle cell lymphoma and chronic lympho⁃cytic leukaemia

XU Xiao⁃Hui1，QIN Wen⁃Wen2，LIU Xuan31Lanzhou Institutes for Food and Drug Control，2Gansu Institute for Drug Control，Lanzhou 730030；3Baoji Inspection Center for Food and Drug Control，Baoji 721013，China

Ibrutinib，as a novel Bruton's tyrosine kinase（BTK）inhibitor，which was firstly acceleratedly approved by USA FDA as a new drug to treat mantle cell lymphoma（MCL）and chronic lymphocytic leukaemia（CLL）．Ibrutinib can block uncontrolled proliferation and spreading of signaling pathways mediated by malignant B cells，which irreversibly inhibits the BTK's activity and cause the inhibition of tumor cell proliferation and survival effectively．Compared with traditional treatment，Ibrutinib shows good advantages and provides a new choice for the treatment of MCL and CLL．In this paper，the basic information，pharmacolog⁃ical effects，synthetic routes and clinical study and application of ibrutinib were introduced．

Bruton's tyrosine kinase inhibitor；ibrutinib；mantle cell lymphoma；chronic lymphocytic leukaemia.

2095⁃6894（2017）06⁃57⁃03

R979．1

A

2016－11－14；接受日期：2016－12－19

许晓辉．硕士，主管药师．研究方向：药物分析及抗肿瘤药物活性研究．E⁃mail：aiwosuozuo＠163．com