99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗类风湿关节炎效果观察

张莹，周小莉，戴敏，魏良纲，曹春辉

(重庆市中医院，重庆 400021)

99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗类风湿关节炎效果观察

张莹，周小莉，戴敏，魏良纲，曹春辉

(重庆市中医院，重庆 400021)

目的 观察99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗类风湿关节炎(RA)的临床疗效及安全性。方法 将72例RA患者随机分为观察组和对照组各36例。对照组口服雷公藤多苷片20 mg、3次/d，同时口服来氟米特10 mg、1次/d，连续治疗12周；观察组在对照组治疗基础上静脉滴注99Tc-MDP，1次/d，连续用药10 d为1个疗程，间隔20 d再开始下一疗程，连续治疗3次，共治疗12周。比较两组治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、疾病疼痛评分、DAS28评分、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平、类风湿因子(RF)水平、血小板(PLT)计数，比较两组达到ACR20、ACR50、ACR70的例数，并比较两组不良反应发生率。结果 治疗后，观察组、对照组关节压痛数、关节肿胀数、疾病疼痛评分、DAS28评分、ESR、CRP水平、RF水平、PLT计数均较治疗前降低(P均<0.05)；与对照组治疗后相比，观察组关节压痛数、关节肿胀数、DAS28评分降低(P均<0.05)。观察组、对照组治疗后达到ACR20分别为30、28例，ACR50分别为20、15例，ACR70分别为6、0例，两组达到ACR50、ACR70例数比较P均<0.05。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗RA疗效满意、安全性好。

99Tc-MDP；雷公藤多苷；来氟米特；类风湿关节炎

类风湿关节炎(RA)是全身性慢性自身免疫性疾病，如不及时治疗，最终将导致关节畸形和功能丧失。目前临床上RA的治疗主要以慢作用抗风湿药(DMARDs)为主，联合治疗方案较多，各有利弊，临床应用最多为来氟米特联合甲氨蝶呤治疗，但因甲氨蝶呤对RA合并肺间质纤维化患者的风险性，使该方案的应用受到明显限制[1,2]。有研究[3]报道，来氟米特联合雷公藤多苷治疗RA疗效满意，但该方案存在起效慢的缺点。云克为人工微量元素99Tc与亚甲基二磷酸盐(MDP)的螯合物(99Tc-MDP),由中国核动力研究设计院成都同位素研究所首创，为一种新型抗风湿制剂。本研究采用99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗RA，观察其治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年9月～2015年12月于重庆市中医院风湿科收治的72例RA患者。所有病例均符合美国风湿病学会(ACR)1987年修订的RA诊断标准或者2010年ACR和欧洲抗风湿联盟(EULAR)制定的RA分类标准，同时符合以下条件：各脏器无严重器质性病变；病程3个月以上且未用过DMARDs、细胞毒药物、糖皮质激素等；女性患者排除妊娠及服用避孕药物；无相关药物过敏史。所有病例进行疾病活动性DAS28评分，病情均为高度活动。将所有患者按入院先后顺序随机分为观察组和对照组。观察组36例，其中男4例、女32例，年龄(65.42±7.60)岁，DAS28评分(6.56±0.55)分。对照组36例，其中男6例、女30例，年龄(62.23±7.30)岁，DAS28评分(6.45±0.69)分。两组性别、年龄及疾病活动程度具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.2 治疗方法 对照组口服雷公藤多苷片(湖南千金协力药业有限公司)20 mg、3次/d，同时口服来氟米特(福建汇天生物药业有限公司)10 mg、1次/d，连续治疗12周。观察组在对照组治疗基础上加用99Tc-MDP(成都云克药业有限责任公司)，将A剂(水剂)和B剂(粉剂)各2支充分振摇，室温静置5 min，加入0.9%氯化钠溶液100 mL中静脉滴注，1次/d，连续用药10 d为1个疗程，然后休息20 d，再开始下一疗程，连续治疗3个疗程，共治疗12周。对关节疼痛明显者给予洛索洛芬钠60 mg口服，3次/d。

1.3 观察指标 比较两组治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、疾病疼痛评分、DAS28评分、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)水平、类风湿因子(RF)水平、血小板(PLT)计数。参照ACR 2002年RA最新治疗指南，比较两组达到ACR20、ACR50、ACR70的例数。ACR20即肿胀及压痛关节计数各自改善≥20%，且以下5项参数中至少有3项有20%的改善：疾病疼痛评分；患者总体评估；医生的总体评估；健康评估问卷；急性期反应物(ESR或CRP)的水平。ACR50、ACR70的评估方法以此类推。两组治疗前后行血常规、肝功能、肾功能检查，并记录有无胃肠道反应、皮疹、脱发等不适症状。

2 结果

两组治疗前后各临床参数比较见表1。观察组、对照组治疗后达到ACR20分别为30、28例，ACR50分别为20、15例，ACR70分别为6、0例，两组达到ACR50、ACR70例数比较P均<0.05。观察组3例(白细胞数下降、肝功能异常、脱发各1例)出现不良反应，对照组4例(白细胞数下降1例、肝功能异常2例、脱发1例)出现不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

表1 两组治疗前后疼痛评分、关节压痛数、关节肿胀数、ESR、CRP、RF、PLT、DAS28评分比较

注：与同组治疗前相比，#P<0.05；与对照组治疗后相比，▲P<0.05。

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病，其突出的临床表现是关节肿痛。目前临床上治疗RA的主要药物为DMARDs联合治疗，临床应用最多的为来氟米特联合甲氨蝶呤，该方案本身的不良反应及起效慢仍是导致患者退出治疗的重要因素。国内学者报道来氟米特联合雷公藤多苷[4,5]治疗RA也取得了满意的疗效，但仍存在起效慢的缺点；且来氟米特、雷公藤多苷等药物长期服用均存在胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾毒性、月经不调等不良反应。所以，寻找起效快、有效、可控制病情进展、不良反应少、经济的治疗方案，成为了RA治疗的关键。

近年来，99Tc-MDP作为一种新型的抗风湿药物，通过联合DMARDs治疗RA，得到了越来越多的专家学者的认可[6]。骨的代谢表现为破骨细胞相关的骨吸收和成骨细胞相关的骨形成处于一种动态平衡，如这种平衡被打破，就会出现骨代谢的紊乱，而RA患者存在这种骨代谢的紊乱[7]。有学者报道99Tc-MDP延缓RA骨质破坏的作用通过抑制破骨前体细胞转分化而实现[8]。99Tc-MDP由两种有效成分——99mTc、MDP螯合而成，其中人工微量元素Tc可以清除人体内的自由基，保护SOD的活力，调节人体自身免疫；MDP通过螯合金属离子，可降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用，同时抑制破骨细胞，促进成骨细胞增殖，使破骨得到修复。动物试验发现，99Tc-MDP可以明显改善佐剂性关节炎大鼠的症状，降低大鼠血清前列腺素E2(PGE2)水平，显示出较好的抗炎作用[9]。99Tc-MDP可减轻胶原诱导性大鼠关节炎症状，使软骨及骨质破坏的病理学进展得到延缓，且近期疗效优于甲氨蝶呤[10]。基础研究[11]发现，99Tc-MDP能通过抑制胶原诱导性关节炎大鼠滑膜IL-17和RANKL的表达，从而延缓关节滑膜病变的发展。临床观察中发现，99Tc-MDP可缓解RA患者关节疼痛、肿胀、晨僵等临床症状，并显著降低ESR、CRP等炎性指标，而且起效时间较单纯口服药物方案快[12,13]。

本研究以雷公藤多苷联合来氟米特口服作为对照，探讨99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗RA的疗效及用药安全性，治疗12周结果显示，观察组在关节压痛数、关节肿胀数、DAS28评分的改善均优于对照组；在临床疗效方面，两组ACR20改善差异无统计学意义，但观察组ACR50、ACR70改善优于对照组；且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。本研究纳入患者的年龄均为60岁以上，且以女性为主，其容易出现骨质疏松，且RA多合并骨质疏松[14,15]。RA患者全身的骨质疏松以及骨折的危险增加严重影响患者的生活质量，常用的NSAIDs虽然能缓解关节肿痛，但不能控制病情进展和阻止骨质破坏，DMARDs虽可以控制病情进展，但对患者的骨量丢失、骨质破坏以及骨质疏松无治疗作用。99Tc-MDP为治疗骨质疏松症的有效药物，既有成骨作用，又能抑制破骨细胞活性，可增加骨量[16]。99Tc-MDP联合来氟米特、雷公藤多苷对RA合并骨质疏松的患者效果如何是今后临床研究的方向。本研究疗程仅为12周，且样本量较小，99Tc-MDP静脉滴注联合雷公藤多苷、来氟米特口服治疗方案的远期疗效及延缓骨质破坏方面可能需要进一步研究证实。

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重庆市卫生与计划生育委员会中医药科技项目(zy201602026)。

周小莉(E-mail： tiny1976@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.033

R593.22

B

1002-266X(2017)22-0088-03

2016-09-29)