臂踝脉搏波传导速度预测腹膜透析患者心血管事件的价值

2017-07-05苏晓燕郑伟平李爱婷谢应业

肾脏病与透析肾移植杂志 2017年3期

苏晓燕丁苏郑伟平李爱婷梁翔谢应业黄辉

苏晓燕1丁苏1郑伟平1李爱婷1梁翔1谢应业1黄辉2

目的：评价臂踝脉搏波传导速度(baPWV)对腹膜透析患者主要不良心血管事件(MACE)的预测价值。方法：研究对象为终末期肾病行腹膜透析(PD)治疗>3个月的患者103例，收集患者基础资料、baPWV及各项实验室指标，并对相关指标进行分析。结果：随访期间发生MACE患者为MACE组29例，未发生MACE者(non-MACE组)74例。MACE组患者baPWV、缺血修饰白蛋白(IMA)水平、超敏C反应蛋白(hsCRP)较non-MACE组高，24h尿量、血浆白蛋白、总肌酐清除率(Ccr)、残余肾小球滤过率(rGFR)较non-MACE组低。Logistics分析显示baPWV是重要的心血管事件独立危险因素，OR=1.03(95%CI 1.01，1.11)。baPWV预测腹膜透析患者MACE的曲线下面积(AUC)为 0.787(95%CI 0.695，0.862，Z=5.592，P<0.05)，最佳截值为1 714 cm/s，灵敏度68.97%，特异度84.93%。以最佳截值将患者分为两组，正常baPWV组(baPWV<1 714 cm/s，71例)，高baPWV组(baPWV≥1 714 cm/s，32例)，Kaplan-Meier生存分析显示两组无心血管事件存活率存在统计学差异(P<0.000 1)，Log-rank检验卡方值为33.07。结论：baPWV是腹膜透析患者发生主要不良心血管事件的良好预测指标。

腹膜透析臂踝脉搏波传导速度动脉硬化心血管事件

臂踝脉搏波传导速度(baPWV)不仅是评价动脉硬化程度的经典指标[1]，也是心血管疾病死亡的独立预测因子[2]，被用于评估心血管疾病发生的风险，并广泛应用于监测高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等人群的动脉硬化进程[3]。既往研究结果显示心血管危险因素越多，baPWV 水平越高[4]。腹膜透析(PD)患者主要不良心血管事件发生率高[5]，有诸多传统、非传统的心血管危险因素。但baPWV被应用于PD患者心血管疾病的预测鲜有报道，且预测的截值无统一的标准，本研究旨在评估baPWV对PD患者心血管事件的预测价值。

对象与方法

对象与分组 2009年1月至2013年12月在中山大学附属东华医院确诊慢性肾脏病(CKD)5期并维持PD患者109例。

入选标准以简化MDRD公式估算的肾小球滤过率(eGFR)，根据K/DOQI指南[6]，GFR<15 ml/(min·1.73m2)定义为CKD 5期，规律PD治疗≥3个月，6～10 L/d 1.5%、2.5%或4.25%葡萄糖透析液，透析液钙浓度不限，日间留腹4～6h，夜间留腹10～12h；透析液均为百特公司生产。

排除标准 (1)3月内曾患急性缺血性疾病如急性冠脉综合症、急性缺血性脑血管疾病、周围血管闭塞、急性肠系膜缺血；(2)严重的肝脏衰竭或充血性心力衰竭[纽约心脑病学会(NYHA)分级心功能Ⅲ～Ⅳ级]；(3)3个月内曾患腹膜炎；(4)血管炎急性期；(5)恶性肿瘤；(6)顽固性高血压、低血压(药物治疗效果差)；(7)不同意行相关检查者。

本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有治疗获得患者或家属的知情同意。

病史采集及实验室指标对符合入选标准的患者采集病史：患者一般情况、既往心血管病史、身高、身体质量指数(BMI)、血压、透析龄、用药史、尿量等。实验室指标：血液常规分析、肝肾功能、血脂、电解质、甲状旁腺激素(PTH)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、缺血修饰白蛋白(IMA)、肌钙蛋白T(cTnT)。入组者清晨空腹采血，立即送本院检验科，统一由本院检验科生化室副主任技师专人检测。

ba-PWV的测量使用日本欧姆龙科林公司的全自动动脉硬化检测仪BP203RPE-II (VP-1000)，由专人操作。记录患者性别、年龄、身高、体重后嘱患者休息15 min，之后使用仪器进行测量ba-PWV。患者取标准仰卧位于检查床上，在双侧踝关节和上臂肘关节处按照要求捆绑带有体积描计和压力感知传感器的袖带，检测时同步记录心音、心电、四肢血压和脉搏波信号，自动计算出baPWV。计算公式为：胸骨上切迹到脚踝的距离(La)=0.812 9×身高(cm)+12.328，胸骨上切迹到上臂的距离(Lb)=0.219 5×身高(cm)-2.073 4，臂踝之间的时间间隔 (ΔTba)为上臂波形的波峰和踝部波形波峰的时间间隔。计算两侧 baPWV=(La-Lb)/ΔTba (cm/s)。最后取左右两侧baPWV的平均值进行统计分析。

透析充分性、腹膜转运特性及残余肾功能由百特公司提供的PD Adquest 2.0软件计算透析充分性(透析Kt/V、残肾Kt/V、总Kt/V、透析Ccr、残肾Ccr、总Ccr)；患者每3月行腹膜平衡实验，计算D/PCr评估腹膜转运特性。残余肾功能以残余肾小球滤过率(rGFR)表示[5]，公式为(由PD Adquest 2.0软件计算)：

残余肾小球滤过率(rGFR)=[(尿液尿素氮浓度/血清尿素氮浓度)×(24h尿量/1 000)×7]+[(尿液肌酐浓度/血清肌酐浓度)×(24h尿量/1 000)×7]/2

主要不良心血管事件的前瞻性随访随访时间为24个月，研究终点为患者发生MACE或到研究截止日期。MACE包括心血管死亡、需住院治疗的心肌梗死、急性心力衰竭、卒中[7]，经临床或实验室指标或影像学证据确诊，诊断由两位医师共同确定。随访期间发生MACE患者即为MACE组，未发生MACE者即为non-MACE组。

统计学分析采用SPSS 17.0统计软件处理。对计量资料数据进行正态性检验，正态分布资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布资料采用中位数(P25，P75)表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料比较采用卡方检验。用Logistic回归分析建立MACE发生与baPWV及其他相关因素的回归方程，得出影响MACE发生的独立危险因素。先进行单因素Logistic回归分析，变量引入水准设置为P<0.2，再采用前进法(基于最大似然估计)进行多因素Logistic回归，筛选标准P<0.05。预测主要不良心血管事件的最佳baPWV截值利用受试者工作曲线(ROC)获得，并获取baPWV预测心血管事件的截断值、曲线下面积，计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值，采用MedCalc 15.2.2软件处理。与baPWV相关的non-MACE存活率采用Kaplan-Meier分析，采用GraphPad Prism 6软件处理。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

109例CAPD患者6例退出研究(3例改为血液透析，1例发生腹膜炎，2例拒绝检查)，共103例患者完成研究。男性62例，女性41例，平均年龄46.27±12.43岁,透析龄为31.21±17.23个月。原发病包括慢性肾小球肾炎58例，糖尿病肾病20例，高血压良性肾小动脉硬化16例，尿酸性肾病4例，梗阻性肾病3例，狼疮性肾炎2例。随访期间29例患者发生MACE(MACE组)，心血管死亡5例，需住院治疗的心肌梗死4例、心力衰竭18例、卒中2例。未发生MACE患者即non-MACE组共74例。

两组患者基本资料 MACE组29例，男17例，女12例，平均年龄47.09±13.18岁，透析龄为37.16±12.76个月，原发病包括慢性肾小球肾炎13例，糖尿病肾病7例，高血压肾小动脉硬化5例，尿酸性肾病1例，梗阻性肾病2例，狼疮性肾炎1例。Non-MACE组74例，男44例，女30例，平均年龄45.98±13.88岁，透析龄为28.57±15.29个月，原发病为慢性肾小球肾炎45例，糖尿病肾病13例，高血压肾小动脉硬化11例，尿酸性肾病3例，梗阻性肾病1例，狼疮性肾炎1例。MACE组患者baPWV、IMA水平、hsCRP较non-MACE组高，24h尿量、血浆白蛋白、总Ccr、rGFR较non-MACE组低，差异有统计学意义。两组患者在心血管事件的传统危险因素如年龄、性别、BMI、血压、血糖、血脂等无统计学差异，两组资料具有可比性。两组患者基本资料比较见表1。

表1 两组患者基本资料及临床指标比较

CAPD患者心血管事件的影响因素分析选择CAPD患者MACE为因变量，以常见的传统MACE危险因素及与PD相关的危险因素为自变量(包括性别、年龄、既往心血管事件病史、透析时间、24h尿量、baPWV、IMA、cTnT、hsCRP、心肌酶学指标、甲状旁腺激素(PTH)、白细胞、血红蛋白、钙、磷、肌酐、尿酸、血糖、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、D/PCr、Kt/V、总Ccr、rGFR，先进行单因素Logistic回归分析，变量引入水准设置为P<0.2；结果显示年龄、收缩压、舒张压、baPWV、IMA、血红蛋白、血糖、白蛋白、hsCRP、总Ccr 、Kt/V共11个因素有统计学意义，多因素logistic回归采用前进法(基于偏最大似然估计)，通过多因素Logistic回归分析筛选出影响CAPD患者MACE的独立因素有3个(筛选标准P<0.05)：baPWV (OR=1.03 (95%CI 1.01，1.11))、IMA、hsCRP是心血管事件发生的独立危险因素(表2)。

表2 腹膜透析患者心血管事件的影响因素Logistic回归分析

baPWV对腹膜透析患者MACE的预测价值 baPWV曲线下面积(AUC)为0.787(95%CI 0.695，0.862)，Z=5.592，P<0.05，Youden指数为0.539，最佳截值为1 714 cm/s，灵敏度68.97%，特异度84.93%，阳性似然比4.58，阴性似然比0.37，阳性预测值0.64，阴性预测值0.88。

依据上述预测PD患者MACE的baPWV最佳截值，将患者分为两组，正常baPWV组(baPWV<1 714 cm/s，71例)，至随访结束发生MACE 9例；高baPWV组(baPWV≥1 714 cm/s，32例)，至随访结束发生MACE 20例。Kaplan-Meier生存分析显示两组无心血管事件存活率存在统计学差异，Log-rank检验卡方值为33.07，P<0.000 1(图1)。

图1 与臂踝脉搏传导速度(baPWV)相关的无心血管事件存活率的生存曲线

讨论

终末期肾病患者心血管事件的高发生率已经成为国内外学者关注的热点，心血管事件的发生发展很大程度上与动脉硬化和动脉粥样硬化有关，动脉硬化是很多因素共同作用的结果，如动脉粥样硬化、血管钙化及血管壁的胶原蛋白/弹性蛋白比例失调[8]。动脉壁是动脉硬化的始发部位，早期检测动脉僵硬度可用于了解血管病变的程度，从而对心血管疾病严重程度进行危险分层，以便早期制定干预措施。baPWV是评价动脉硬化程度的经典指标，2007年被“欧洲高血压防治指南”收录[9]，其大小能及时准确反映动脉扩张性和僵硬度，其值越大，表明动脉弹性越差，动脉硬化程度越重。

近年来，baPWV逐渐被应用于肾脏病领域，越来越多的研究显示baPWV是维持性血液透析患者心血管疾病的预测指标[10-11]，也可预示CKD患者肾功能的下降[12]和心血管疾病[13]。Kuang等[4]报道baPWV所代表的动脉硬化被证实为PD患者心血管死亡的独立预测指标。我们前期的研究发现[15]，中青年非糖尿病肾病PD患者动脉硬化情况较普遍，发生率达45.35%(39/86)。本研究显示MACE组患者baPWV较non-MACE组高(1 943.14±479.28 cm/svs1 542.81±325.18 cm/s，P<0.001)，且本研究logistics分析显示baPWV为是重要的心血管事件独立危险因素，OR=1.03 (95%CI 1.01，1.11)，表明发生心血管事件的PD患者动脉硬化的发生率明显较高，动脉硬化与心血管事件的发生密切相关。

虽然baPWV对心血管疾病的预测意义逐渐被认可，但是其预测价值却没有公认的最佳截值。Yoon等[13]报道baPWV预测eGFR<90 ml/(min·1.73m2)患者心血管事件的最佳截值为1 568 cm/s。本研究显示baPWV对PD患者MACE的预测最佳截值为1 714 cm/s，曲线下面积为0.787(95%CI 0.695，0.862)，灵敏度68.97%，特异度84.93%。两项研究显示baPWV预测心血管事件的最佳截值不同，原因可能是两组研究人群不同，我们研究人群为PD患者，动脉硬化发生率高，baPWV的平均值高，Yoon等[13]的研究人群为早期慢性肾脏病患者，动脉硬化发生率较低，baPWV的平均值为1 461.0±263.4 cm/s。

另一方面，为了进一步研究baPWV对PD患者心血管事件的预测价值，本研究发现高baPWV组PD患者MACE发生率(62.50%，20/32)较正常baPWV组PD患者明显升高(12.68%，9/71)，并且生存分析显示高baPWV组PD患者无心血管事件生存率明显低于正常baPWV组患者(P<0.000 1)，log-rank检验卡方值为33.07，表明baPWV对PD患者主要不良心血管事件具有良好的预测价值。

在本研究中，我们发现PD患者MACE组患者除baPWV较non-MACE组高外，IMA水平、hsCRP也较non-MACE组高，与我们以往研究一致[16]。hsCRP是反映微炎症状态的敏感指标，我们发现hsCRP也是PD患者心血管事件重要的危险因素，OR值为1.05(1.01,1.10)，并且hsCRP是PD患者baPWV的重要影响因素[15]。IMA是氧化应激的产物，是PD患者MACE良好的预测指标[16]，我们前期研究显示[15]，PD患者ba-PWV与IMA水平呈正相关关系，但IMA水平与baPWV的关系的具体机制有待进一步研究。另外，baPWV与PD患者透析状况，尤其是早期心功能状态的指标(如血压、心率、心胸比等)的相关性，以及baPWV联合这些指标对PD患者心血管事件的预测价值尚有待进一步研究。

综上所述，baPWV是评价动脉硬化的经典的、精确的、可重复的指标。PD患者心血管事件的发生与动脉硬化关系密切，高baPWV的PD患者无心血管事件生存率明显低于正常baPWV的PD患者，并且baPWV是PD患者发生主要不良心血管事件的独立危险因素，其预测PD患者MACE的灵敏度、特异度较高，因此，我们认为baPWV可作为PD患者MACE的预测指标，临床医生早期发现、早期诊断动脉硬化，及时采取有效干预措施，对改善PD患者生存质量和预后至关重要。

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(本文编辑青松)

Predictive value of brachial-ankle pulse wave velocity for cardiovascular events in peritoneal dialysis patients

SUXiaoyan1,DINGSu1,ZHENGWeiping1,LIAiting1,LIANGXiang1,XIEYingye1,HUANGHui2

1DepartmentofNephrology,DonghuaHospitalofSunYat-senUniversity,GuangdongDongguan523110,China2DepartmentofCardiology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou,510120,China

Objective：To evaluate the predictive value of brachial-ankle pulse wave velocity (baPWV) for major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with peritoneal dialysis. Methodology：A total of one hundred three end stage renal (ESRD) patients with peritoneal dialysis over 3 months were enrolled into this study. Their baseline characteristics, baPWV and other laboratory measurements were collected and analyzed. According to the patients whether or not suffered from MACE, they were divided into two groups: MACE group (n=29) and non-MACE group (n=74). Results：The patients in MACE group had significantly higher baPWV(1 943±479 cm/svs1 542±325 cm/s,P<0.001), Ischemia modified albumin(IMA) levels and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and lower 24h urine volume, serum albumin, total creatinine clearance, residual GFR(rGFR). Multivariable logistic regression analysis results showed that baPWV, IMA and hs-CRP were independent risk factors for MACE. From ROC (receiver operating characteristic) curve analysis, the optimal cut-off of baPWV to predict MACE was 1 714 cm/s, with a sensitivity of 68.97% and a specificity of 84.93% [area under the curve, 0.787 (95% confidence interval, 0.695，0.862); Z=5.592，P<0.05.] Then, two groups were devided. 71 patients had normal baPWV (baPWV<1 714 cm/s) and were assigned the normal baPWV group, and the other 32 patients were assigned to high baPWV group (baPWV≥1 714 cm/s) . Survival analysis showed that there were significant difference between two groups in non-MACE survival(Log rank statistic χ2=33.07，P<0.001). Conclusion：BaPWV can be used as a predictor of peritoneal dialysis patients with MACE.

peritoneal dialysis brachial-ankle pulse wave velocity arteriosclerosis cardiovascular events

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.006

国家自然科学基金优秀青年科学基金项目(81422011)；广东省医学科学技术研究基金面上项目(20161122099434)

1中山大学附属东华医院肾内科(东莞,523110)，2中山大学孙逸仙纪念医院心内科

2016-11-21