Meta分析方法在结核病领域的应用及常见误区解析

郑文静 么鸿雁 孙谨芳 亓晓 王琦琦



·流行病学与统计学方法·

Meta分析方法在结核病领域的应用及常见误区解析

郑文静 么鸿雁 孙谨芳 亓晓 王琦琦

Meta分析是对原始研究的二次综合分析与评价，实施过程中需要合理的研究选题、全面的文献搜集、准确的入选标准、研究的质量评价、必要的异质性检验和敏感度分析、努力发现偏倚和重视整个过程的质量控制。作者通过总结结核病相关Meta分析文章中的常见错误，以期引起大家对Meta分析方法质量控制的重视，更好地促进Meta分析及其方法在结核病控制工作中的应用。

结核； Meta分析(主题)； 统计学； 问题解决

Meta分析是近些年来应用较多的对文献统计结果进行综合、分析的研究方法，已被广泛应用于公共卫生相关研究领域。笔者通过阅读结核病领域已发表的Meta分析文章，总结Meta分析方法使用过程中的一些常见误区，目的是让大家更好地认识和更恰当地使用Meta分析方法，避免以后的工作中出现类似的错误，更好地促进Meta分析方法在结核病控制工作中的应用。

一、Meta分析及其应用

Meta分析的思想起源于20世纪30年代。60年代应用于教育、心理等社会科学领域，1976年由Glass命名为术语“Meta-analysis”，其意为“more comprehensive”，即更加全面或超常规的综合，国内一般译为元分析或者荟萃分析，但实际应用中多使用“Meta分析”一词[1]。Meta分析是应用特定的设计和统计学方法，对已有的多个独立研究资料进行合并分析，客观、真实地反映业已存在的研究结果，以获得对某一研究问题定量的综合性结论[2]。

Meta分析的步骤如下：(1)找出与主题相关的所有研究；(2)制定研究纳入标准，按照标准选择合适的研究，其中可能出现纳入标准偏倚、选择偏倚及质量偏倚，应采取相应的措施予以降低；(3)复习每个研究并进行质量评价；(4)提取信息，填写信息摘录表，建立数据库；(5)检验各研究效应的异质性；(6)选择合适的统计模型，估计合并的总效应量的大小；(7)如存在异质性，应对其存在的原因进行合理解释；(8)进行敏感度分析，验证合并总效应量的大小是否会随着纳入研究的不同而产生较大的变化。

Meta分析在医学科研中的作用主要体现在如下几方面：(1)提高统计分析效能。由于把许多具有可比性的单个研究结果进行合并分析，提高了对初步结论的论证强度和效应的分析评估力度。(2)分析多个同类研究的分歧和原因。当多个临床试验结果不尽一致或存在分歧时，通过同质性或齐性检验和合并分析可以寻找有关原因，便于做出更科学的结论。(3)引出新见解。回答单个临床试验中尚未提及或是不能回答的问题，寻求新的假说。(4)节省研究费用。Meta分析比大规模临床试验代价低廉甚至更为可行。(5)Meta分析是循证的重要方法，高质量Meta分析得出的结论可以作为决策的依据[3]。

二、Meta分析在结核病研究中的应用

对于结核病预防与控制问题的研究，Meta分析可以弥补现场研究的不足，能够在较短的时间内对现有信息进行全面综合分析，为结核病的控制提供更全面和可靠的科学依据，为决策服务。目前，Meta 分析方法主要应用于结核病控制策略效果评价、结核病治疗药物疗效和安全性的评价、结核病发生危险因素的探讨、结核病新的诊断方法的评价、患者发现方法和方式，以及督导化疗效果的评价等领域。

张永刚等[4]分析发现：结核领域Meta分析发表论文数量在2005年以前增长缓慢；从2006年开始每年发表的Meta分析论文数量逐年增加，说明结核病研究领域Meta分析越来越成为国际研究的热点，仍处于上升趋势。研究还发现我国结核病研究领域Meta分析研究虽起步晚，但发展迅速。近年来，随着循证医学及其方法学在中国的普及和公共卫生研究的不断发展，中国结核病研究领域的Meta分析文献数量也逐年增多，已居全球第一。

尽管国内已发表的结核病领域Meta分析文献数量日益增多，但对其方法学质量和报告质量缺乏严格的评价。Meta分析作为高质量证据的来源，能为卫生服务提供者、利用者及决策者提供重要信息，然而低质量的Meta分析必会影响研究结果的价值，从而误导决策。

三、Meta分析方法在结核病研究领域应用中的常见误区

笔者以“结核病”和“Meta”为关键词，检索万方数据库，共检出311篇文献，仔细阅读其中的相关文献，发现Meta分析方法使用过程中存在以下常见的误区。

1.文献检索不全面：Meta分析文献检索的基本原则是查全，收集所有发表和未发表的研究，不漏检。但是总结已发表的Meta分析文章，很大一部分文章只检索了相关的电子期刊数据库，有的甚至只检索了中文数据库，这样势必造成很大程度的漏检。Meta分析是基于已有研究的二次分析，如果纳入的资料不全面，有可能导致假阳性的结果，使其结论具有较大可能存在偏倚。

因此，在搜集结核病研究相关文献时，正确的做法是，除了检索电子资源数据库，还应该手工检索结核病相关的专业期刊，同时注意参考文献的追溯，以及会议专题论文、未发表的学位论文、制药工业的报告等未正式发表的文献；另外还应通过结核病研究领域内的专家来获取重要的文献信息。

2.纳入的研究设计类型不统一：检索已发表的Meta分析文章，发现有的文章对纳入的研究设计类型避而不谈，有的文章将临床随机对照试验(RCT)和病例-对照研究、队列研究等观察性研究纳入一起合并分析。

Cochrane手册[5]建议，不同研究设计，或者说RCT和观察性研究的结果不建议合并进行Meta分析。但是也有研究证明，将RCT和观察性研究合并进行Meta分析，比单独合并随机对照试验得出的结论更可靠[6]。但这种合并是有一定条件的，比如低概率事件、目前研究证据稀缺，同时观察性研究质量很高的情况下，可以合并，类似的Meta分析也不乏发表在顶尖专业杂志上的案例。

因此，笔者建议，如果有足够数量的高质量的RCT，建议不纳入观察性研究。如果遇到将RCT和观察性研究同时纳入的情况，合理的处理方式是把现有的证据呈现出来，未必一定要合并，即使合并，也不应将关注点放在总的合并结果上，而应在完成主要的合并分析后，按照文献类型做亚组分析，并对其中的异质性进行合理的讨论。同时要注意，在文献质量评价阶段要分别使用RCT和观察性研究相对应的质量评价工具。

3.滥用随机效应模型：有的文章在进行Meta分析异质性处理时，只要异质性检验结果显示为研究间存在异质性，就选用随机效用模型进行合并。这种方式不可取。若要避免这种情况的出现，首先需要搞清楚两个问题：随机效应模型的理论原理是什么；何种情况下才可以选用随机效应模型。

目前，随机效应模型多采用D-L法(DerSimonian & Laird法)，即通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，但这种处理存在着较大风险。小样本资料由于往往难以避免机遇的作用(偶然性)，偏倚较大；而大样本资料往往偶然性较小，代表性好，更接近真实。因此，经随机效应模型处理的结果可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量可能较差的小样本信息，故对随机效应模型的结论应该慎重解释。

当异质性检验结果表明纳入研究间存在异质性时，首先要从临床异质性和方法学异质性的角度探讨异质性的来源，从根本上解决同质性研究才能合并效应量的问题。比如根据不同的设计方案、研究质量、参加人群的特征如年龄、性别、病情严重程度、疾病分期、干预的时间和强度等进行亚组分析，或者考虑协变量的影响进行Meta回归分析，以解释异质性的来源。若存在轻度的异质性，但合并资料仍然具有实际意义，则可采用随机效应模型，但要谨慎解释研究结果。

4.错误选择和解释效应指标：Meta分析过程中常存在效应指标的选择错误和解释错误。这样会得出错误的结论甚至完全相反的结果。已发表的文章中最常见的是RR值[两组发病概率之比称为危险度比(risk ratio)]和OR值的错误使用。

对于OR值和RR值的正确选择和使用方面：(1)如果是随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)或队列研究的Meta分析，二分类变量首选RR值；只有当干预组和对照组事件发生率较低(一般认为≤20%)的时候，OR值与RR值的差异较小，此时也可以选用OR值。(2)当合并效应值<1时，OR值总是小于RR值；同样，当合并效应值>1时，OR值总是大于RR值(如图1，2中的合并结果)。所以，当事件发生率较高时，如果选用OR值，计算得出的效应值往往被夸大，大于真实情况，并且随着事件发生率的逐渐增高，OR值和RR值的差异也逐渐增大，OR值的夸大效应也越来越明显。(3)如果纳入病例-对照研究，就只能选择OR值作为效应指标。

5.未对Meta分析得出的结论进行质量评价：证据是循证的核心。Meta分析的目的之一是通过全面的检索和严格的评价，最终得出可供决策者参考的证据。因此，证据质量的高低直接影响到决策者做出决策的正确与否。阅读分析已经发表的Meta分析论文，作者主要对纳入的单个文献进行质量评价，并对同质研究进行合并。在对合并后的结果进行解读时，由于没有综合考虑合并后的结果的质量，也就是说未对Meta分析得出的证据质量进行评价，因此可能产生误导性的指导意见。

GRADE是由2000年建立的GRADE工作组创立的一套证据评级系统，于2004年正式推出，代表了当前对研究证据进行分类分级的国际最高水平，意义和影响重大。包括WHO 和Cochrane 协作网在内的28 个国际组织、协会已采纳GRADE 标准。

GRADE 系统将证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级。与其他的证据质量分级系统一样，GRADE分级方法始于研究设计。在GRADE 分级方法中，无严重缺陷的RCT为高质量证据，无突出优势或有严重缺陷的观察性研究属于低质量证据。但与其他分级系统不同的是，GRADE 系统详细描述了影响证据质量的因素并给出了分级的定量标准，如果RCT中存在可能降低证据质量的因素，则降为中等质量；如观察性研究中有增加证据质量的因素，则上升为中等质量，但观察性研究中如有降低证据质量的因素，则降为极低质量[7]。

图1 某药治疗耐多药肺结核3个月后痰菌阴转的Meta分析—OR值

图2 某药治疗耐多药肺结核3个月后痰菌阴转的Meta分析—RR值

有研究摘录了某杂志2012—2013年发表的部分未采用GRADE分级的系统评价，对其进行GRADE分级，并就结论进行解读[8]。研究显示，由于时间有限和无法获取全文，临床医生会根据论文摘要中的结论指导临床实践。以上系统评价的摘要结论极易在临床中造成误导。进一步考察这些系统评价全文中的结论部分，发现均未能综合考虑所有的降级因素，尽管结尾部分给出了“受纳入研究数量和质量限制，还需要开展更多高质量的多中心随机双盲对照试验进一步验证”此类的说法，但对临床医生全面理解该系统评价提供的证据的可信程度仍非常有限。

结核病领域的研究结果被期望能为结核病预防控制提供决策依据，如果在Meta分析得出合并结果后，对得出的结论进行GRADE评级，清楚的注明是高质量、中等质量、低质量或者极低质量证据，则有助于使用者准确理解和正确应用该Meta分析提供的证据来做出正确的决策或指导。

Meta分析是对既往研究结果的回顾，实际上是一种观察性研究，它不仅不能排除原始研究中存在的偏移，当研究质量不高时，合并的结果会遭受“垃圾进，垃圾出 ”的质疑。因此，要正确的认识Meta分析，在Meta分析实施过程中需要合理的研究选题、全面的文献搜集、准确的入选标准、对纳入研究的质量评价、必要的异质性检验和敏感性分析、努力发现偏倚和重视整个过程的质量控制，切忌为了Meta分析而进行Meta分析。

[1] 但汉雷, 白杨, 张亚历, 等. Meta分析方法及其医学科研价值与评价. 中华医学科研管理杂志, 2003, 16(1): 12-15.

[2] 么鸿雁, 施侣元. Meta分析的某些争议和质量保证措施. 药物流行病学杂志, 2002, 11(3): 143-144.

[3] 么鸿雁, 刘剑君. Meta分析方法在结核病预防控制工作中的应用. 中国防痨杂志, 2005, 27(2): 120-122.

[4] 张永刚, 王妍亭, 彭媛玲, 等. 结核研究领域系统评价/Meta分析Web of Science收录论文现状调查. 中国循证医学杂志, 2015, 15(2): 165-169.

[5] Higgins J, Green S. Cochran handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL].(2011-03)[2017-05-05]. http://handbook.cochrane.org/.

[6] Shrier I, Boivin JF, Steel RJ, et al. Should meta-analyses of interventions include observational studies in addition to randomized controlled trials? A critical examination of underlying principles. Am J Epidemiol, 2007, 166(10): 1203-1209.

[7] 曾宪涛, 冷卫东, 李胜, 等. 如何正确理解及使用GRADE系统. 中国循证医学杂志, 2011, 11(9): 985-990.

[8] 陈耀龙, 姚亮, Susan Norris, 等. GRADE在系统评价中应用的必要性及注意事项. 中国循证医学杂志, 2013, 13(12): 1401-1404.

(本文编辑：李敬文)

Application and common mistakes of Meta-analysis in tuberculosis control

ZHENGWen-jing,YAOHong-yan,SUNJin-fang,QIXiao,WANGQi-qi.

OfficeofEpidemiology,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing102206,China

YaoHong-yan,Email:yaohy@chinacdc.cn

Meta-analysis is the process of synthesizing data from a series of original studies, including selecting the reasonable topic, collecting the comprehensive literature, setting the accurate inclusion criteria of studies, evaluating the quality of included studies, performing necessary heterogeneity analysis and sensitivity analysis, and paying emphasis on the quality control of the whole process. This paper summarizes common mistakes in the tuberculosis-related Meta-analyses, in order to draw attention on quality control of methodology in this field and to refine its application in tuberculosis control.

Tuberculosis; Meta-analysis as topic; Statistics; Problem solving

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.003

102206 北京，中国疾病预防控制中心流行病学办公室

么鸿雁，Email：yaohy@chinacdc.cn

2017-04-17)

注：《中国防痨杂志》编辑委员会-中国疾病预防控制中心流行病学办公室方法学协作组供稿